慢性丙型肝炎患者应用国外仿制药物的疗效分析

　　关键词：　索磷布韦; 达拉他韦; 直接抗病毒药物; 慢性丙型病毒性肝炎;

　　2006年全国血清流行病学调查显示, 我国HCV感染者约有1000万;随着医务工作者及公众对丙肝的认知度提高, 近年来丙肝检出率的不断提高[1]。在直接抗病毒药物 (direct-acting antivira agents, DAAs) 上市前, 聚乙二醇干扰素+利巴韦林 (PR) 方案一直为丙型肝炎的标准治疗方案;由于PR方案疗程长, 存在乏力、骨髓抑制、抑郁、失眠、溶血等诸多不良反应, 这些导致丙肝患者抗病毒治疗的依从性差, 故仅有部分患者接受抗病毒治疗[2]。随着DAAs类药物的研发成功及上市, 丙肝治疗跨入了无干扰素的新时代[3]。由于国外原发研制的DAAs类药物价格昂贵、尚未在国内上市等诸多原因, 在现实当中, 我国很多患者通过各种途径获取国外仿制药物。由于对该类药物的使用缺乏经验, 安全用药成为一个现实又迫切的问题;因此笔者所在课题组针对仿制药的疗效及安全性评价展开研究, 以期为患者用药安全性提供指导。

　　1、资料与方法

　　1.1 、研究对象

　　收集2016年1月—2017年1月在南阳医专一附院住院、并使用DAAs治疗的68例慢性丙型肝炎患者的临床资料, 进行回顾性分析。其中男30例, 女38例;年龄30～70岁, 平均 (54±9.14) 岁。肝功能正常者11例, 慢性肝炎43例, 肝硬化代偿期8例, 肝硬化失代偿期6例;诊断标准参照丙型肝炎防治指南 (2015更新版) [4]。其中初治患者63例, 干扰素经治 (停药复发/干扰素不耐受) 患者5例。丙肝病毒基因分型:1b型41例 (60.29%) , 2a型27例 (39.71%) ;HCVRNA载量为5.60E+03～5.90E+07 IU/ml。

　　1.2 、治疗方案

　　所有患者均口服索磷布韦片 (Sofosbuvir SOF) 联合达拉他韦片 (Daclatasvir DCV) 抗病毒治疗。药品来自印度NATCO公司, 由患者自行代购方式获取。非肝硬化患者采用12 W方案, 口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d, 疗程12 W;肝硬化患者采用24 W方案, 口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d, 疗程24 W。治疗结束后随访12 W。

　　1.3、 观察指标

　　(1) 疗效观察指标:治疗过程中监测血清HCVRNA及肝功能, HCVRNA载量采用RT-PCR法, 最低检测下限为15 U/ml。观察快速病毒学应答 (rapid virological response, RVR) :抗病毒治疗后4 W时血清HCVRNA低于检测下限;治疗结束时病毒学应答 (end treatment virologica response, ETVR) :抗病毒治疗结束时HCV RNA低于检测下限;持续病毒学应答 (sustained virologic response, SVR) 抗病毒疗程结束后12 W时血清HCV RNA低于检测下限。 (2) 安全性指标:比较治疗前后的血常规、肾功能、心肌酶变化, 及头痛、乏力、腹泻等不良反应发生率。

　　1.4、 统计学处理

　　采用Excel 2003和SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料采用 (±s) 表示, 治疗前后差异性比较采用自身配对t检验;计数资料用率 (%) 表示, 两组率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

　　2、 结果

　　2.1 病毒学应答

　　抗病毒治疗1 W, 19例 (27.94%) 患者HCV RNA低于检测下限;4 W时64例 (94.12%) 患者获得RVR;抗病毒治疗结束时67例 (98.53%) 患者获得ETVR;抗病毒疗程结束后12W, 66例 (97.06%) 患者获得SVR。不同基因型之间病毒学应答差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表1;肝硬化与非肝硬化组的病毒学应答差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表2。

　　表1 不同基因型之间病毒学应答比较[例 (%) ]

　　表2 肝硬化组和非肝硬化组病毒学应答比较[例 (%) ]

　　2.2、 生化学应答

　　治疗结束后丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 、天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 、胆红素均较治疗前明显下降, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;慢性肝炎及肝硬化组, 37例患者肝功能复常, 复常率达86.05%。APRI指数也明显下降, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表3。

　　表3 治疗前后肝功能及APRI指数的变化 (±s)

　　2.3、 安全性评价

　　监测治疗前后血常规、肾功能、心肌酶变化及患者不良反应。1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血中止治疗, 其余患者均完成治疗, 并停药随访12 W以上。仅15例患者 (22.06%) 出现轻微不良反应, 表现为乏力7例、头晕3例、头痛2例、腹泻2例、皮疹1例, 均可耐受, 可自行缓解。其他指标见表4。

　　表4 治疗前后肾功能、心肌酶及血常规变化 (±s)

　　3、 讨论

　　HCV基因组含有一个开放读码框, 分为结构基因区和非结构基因区, 分别编码结构蛋白和非结构 (nonstructure, NS) 蛋白。非结构蛋白主要是参与病毒复制的功能酶, NS3蛋白为病毒蛋白酶和HCVRNA螺旋酶, NS5蛋白为HCVRNA指导的RNA多聚酶, 在病毒复制中起到非常重要的作用。DAAs类药物直接作用于非结构蛋白, 从而抑制病毒复制。近年来, 针对不同靶点的DAAs得到了迅速发展, 其中NS5A和NS5B是主要作用靶位。国外诸多研究表明DAAS类药物治疗慢性丙型肝炎有效率高, 可使超过90%的患者获得持续病毒学应答 (SVR) [5,6]。

　　索磷布韦 (sofosbuvir, SOF) 是HCVNS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂, 该聚合酶对病毒复制有重要作用。SOF是一种核苷酸前体药物, 在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐, 可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而终止病毒复制。大量临床研究证实, SOF治疗慢性丙型病毒性肝炎有良好疗效, 安全性良好, 该药耐药屏障高, 抗病毒谱覆盖全部基因型[7,8]。达拉他韦 (daclatasvir, DCV) 是NS5A蛋白酶抑制剂, 通过与NS5A蛋白结构域1的N-端相互作用, 致使NS5A蛋白结构扭曲, 从而干扰HCVRNA复制和装配, 是强效抗HCV药物之一, 抗病毒谱覆盖全部基因型[9,10,11]。研究表明索磷布韦和达拉他韦二者之间无交叉耐药, 具有协同作用, 国内外指南均推荐它用于治疗慢性丙型肝炎[4,12,13]。该研究发现, 索磷布韦联合达拉他韦 (SOF+DCV) 治疗慢性丙型肝炎, 疗效显着, 治疗1 W时即有27.94%的患者HCV RNA低于检测下限, 94.12%的患者获得RVR, 抗病毒治疗结束时98.53%患者获得ETVR, SVR12高达97.06%, 与其他研究结果一致[14]。1b型和2a型病毒学应答无差异;肝硬化组和非肝硬化组的病毒学应答无差异。治疗结束后患者肝功能明显改善, ALT、AST及胆红素较治疗前均明显下降, ALB升高;提示SOF+DCV抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症、改善肝功能。

　　国外研究表明, SOF+DCV治疗丙型肝炎不良反应小, 依从性好[14]。该研究观察患者中, 仅有1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血终止治疗;其余患者均完成治疗。22.06%的患者出现一过性乏力、头晕、头痛、腹泻、皮疹等轻微不良反应, 均自行缓解。索磷布韦主要经肾脏排泄, 轻至中度肾损伤患者不需要调整剂量[15]。曾有报道指出, 在DAAS药物治疗过程中可见ALT及肌酸激酶一过性升高[16]。笔者在治疗过程中监测肾功能、心肌酶, 发现治疗前后无明显变化, 仅有LDH1较治疗前轻度升高, 但差异无统计学意义。比较治疗前后血常规变化, 发现白细胞、红细胞及血小板均较治疗前明显升高, 这可能是抗病毒治疗后, 肝功能改善, 脾功能亢进缓解有关。同时还发现, 抗病毒治疗后APRI指数较治疗前明显下降, 提示SOF+DCV治疗可以减轻肝纤维化程度。针对肝硬化患者, 在今后的随访中, 将继续观察肝纤维化指标的变化。

　　参考文献

　　[1]李杰, 陈杰, 庄辉.丙型肝炎的流行病学[J].实用肝脏病杂志, 2012, 15 (5) :379-383.
　　[2]魏来.丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展[J].临床内科杂志, 2013, 30 (11) :727-729.
　　[3]ZIMMERMANN HW, TACKE F.The beginning of the end for interferon therapy-novel interferon-free treatment options for hepatitis C.[J].Zeitschrift Für Gastroenterologie, 2014, 52 (5) :450-452.
　　[4] 魏来, 侯金林.丙型肝炎防治指南 (2015更新版) [J].肝脏, 2015, 33 (12) :933-949.
　　[5] SULKOWSKI M S, GARDINER D F, RODRIGUEZTORRES M, et al.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med, 2014, 370 (3) :211-221.
　　[6] KEATING GM.Ledipasvir/Sofosbuvir:a review of its use in chronic hepatitis C[J].Drugs, 2015, 75 (6) :675.
　　[7] POORDAD F, SCHIFF ER, Vierling JM, et al.Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence[J].Hepatology, 2016, 63 (5) :1493-1505.
　　[8] BECK KR, KIM N, KHALILI M.Sofosbuvir-containing regimens for chronic hepatitis C are successful in the safety-net population:a real-world experience[J].Digestive Diseases&Sciences, 2016, 61 (12) :1-7.
　　[9] GAMAL N, GITTO S, Andreone P.Efficacy and safety of daclatasvir in hepatitis C:an overview[J].Journal of Clinical&Translational Hepatology, 2016, 4 (4) :336-344.
　　[10] MACDONALD A, HARRIS M.Hepatitis C virus NS5A:tales of a promiscuous protein[J].Journal of General Virology, 2004, 85 (9) :2485-2502.
　　[11] BELEMA M, MEANWELL NA.Discovery of daclatasvir, a pangenotypic hepatitis C virus NS5A replication complex inhibitor with potent clinical effect[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12) :5057-5071.
　　[12] OMATA M, KANDA T, WEI L, et al.APASL consensus statements and recommendation on treatment of hepatitis C[J].Hepatology International, 2016, 10 (5) :702-726.
　　[13]EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016[J].Journal of Hepatology, 2017, 66 (1) :153-194.
　　[14] SULKOWSKI MS, GARDINER DF, RODRIGUEZTORRES M, et al.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med, 2014, 370 (3) :211-221.
　　[15]SAXENA V, KORAISHY FM, SISE ME, et al.Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function[J].Liver International Official Journal of the International Association for the Study of the Liver, 2016, 36 (6) :807-816.
　　[16]安子英, 盛秋菊, 张翀, 等.直接抗病毒药物治疗丙型肝炎肝硬化早期抗病毒疗效及安全性临床实践研究[J].传染病信息, 2016, 29 (2) :81-84.