SARS-CoV-2中枢神经系统的并发症和致病机制,病毒学论文

　　摘要：　新型冠状病毒是一种继严重急性呼吸综合征病毒、中东呼吸综合征病毒之后出现并造成大流行的冠状病毒，主要侵犯呼吸系统，但由于其受体分布广泛，也会可以感染其他系统，包括中枢神经系统。新型冠状病毒可以通过直接侵犯、激活炎症反应、诱发自身免疫反应等机制影响中枢神经系统，并导致脑炎、急性脊髓炎、脑病、脑血管疾病、癫痫等一系列并发症，严重影响患者预后。本文将结合国内外现有文献，对上述并发症进行综合阐述，以供临床同道借鉴参考。

　　关键词：　新型冠状病毒; 中枢神经系统; 并发症;

　　Abstract：　Coronavirus disease 2019, following severe acute respiratory syndrome virus and Middle East respiratory syndrome virus, is another coronavirus that caused a global pandemic. It mainly affects the respiratory system, but can also involve multiple systems including the central nervous system due to the wide distribution of receptors of the virus. The mechanisms of this virus involving central nervous system included direct invasion, activating inflammatory response and inducing autoimmune response, leading to a series of complications like encephalitis, acute myelitis, encephalopathy, epilepsy, and cerebrovascular disease, which seriously affected the prognosis of patients. This review summarized the above complications according to the literatures lately, to provide the reference for clinical practice.

　　Keyword：　Coronavirus disease 2019; Central nervous system; Complication;

　　2019年12月，一种原因不明的急性呼吸道疾病迅速席卷全球，给全球经济及医疗行业带来巨大损失。中国学者率先在这些患者的标本中分离出导致该病的病原体——一种新的冠状病毒，之后其被命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2），其所致疾病被命名为2 0 1 9冠状病毒病（coronavirus disease 2019,COVID-19)[1,2,3]。COVID-19以发热、干咳、呼吸困难等呼吸系统症状为主[4]，但其引起的消化、心血管、神经等系统受累的表现也日益受到重视并被广泛报道。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2感染可以引起神经系统症状和并发症。本文将结合现有文献，对SARS-CoV-2相关的中枢神经系统（central nervous system,CNS）并发症进行阐述并探讨可能的致病机制，为临床医师提供参考依据。

SARS-CoV-2中枢神经系统的并发症和致病机制

　　1、新型冠状病毒概述

　　冠状病毒（coronavirus,CoVs）是一类高度多样化、有包膜的单链RNA病毒，可导致多种疾病但严重程度各不相同[5]。既往已发现6种冠状病毒，其中HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1引起的呼吸系统症状较轻[5,6]，而严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-Co V）则会引起较为严重的感染[7,8]。新发现的SARS-CoV-2隶属于β属冠状病毒，与SARS-Co V有79.5%的序列一致[2]。

　　冠状病毒通过其包膜上的同源三聚体的刺突糖蛋白（简称S蛋白）与靶细胞的细胞受体结合，完成病毒的复制与感染等一系列过程[9]。S蛋白包含S1和S2两个亚基，其中S1含有受体结构域，负责与受体结合，S2则负责与细胞膜融合[10,11]。有研究表明SARS-CoV-2与SARS-CoV使用相同的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2）受体进入细胞，且SARS-Co V-2与ACE2的亲和力可比SARS-CoV高10～20倍，这表明SARS-Co V-2的传染性比SARS-Co V更强[2,12]。

　　SARS和MERS被定义为人畜共患病，可通过中间宿主传播，有研究表明蛇和穿山甲可能是SARS-CoV-2的中间宿主，但人与人之间的传播被认为是主要的传播方式[13]。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，COVID-19主要通过呼吸道飞沫及密切接触传播，在相对密闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶中亦存在气溶胶传播的可能，并且应注意通过粪便、尿液造成的气溶胶或接触传播[14]。

　　2、新冠病毒入侵中枢神经系统的机制

　　既往研究表明，SARS-CoV具有神经侵袭性和嗜神经性，而大脑胶质细胞及神经元细胞中亦有ACE2受体的表达，这提示神经系统对其高度易感[15,16]，而COVID-19患者出现的头痛、头晕、嗅觉味觉障碍等神经系统症状[17]，也让人高度怀疑SARS-CoV-2侵犯神经系统的可能。尽管目前尚无研究SARS-CoV-2侵犯CNS的动物实验，但根据其与SARS-CoV的相似性，以及COVID-19患者的临床特征，推断可能有以下几种入侵途径。

　　首先，SARS-CoV-2可感染嗅上皮并通过嗅细胞的中枢突穿过筛状板达到嗅球，从而进入中枢神经系统。Netland等[15]在转基因小鼠中证明SARS-CoV可通过嗅球进入大脑，且能跨神经元扩散至远端连接的神经元，从而造成神经元的广泛感染；病毒进入CNS后会引起炎症细胞的浸润以及IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子上调，产生“细胞因子炎症风暴”，进一步加重脑组织损伤[18]。SARS-CoV-2与SARS-CoV具有高度相似性，可能具有类似的潜能，而近期研究发现COVID-19患者早期会出现嗅觉、味觉障碍等症状[17]，似乎也印证了这一推测。其次，SARS-CoV-2感染会引起免疫系统过度激活，产生大量炎症因子，损害血脑屏障导致其通透性增加，病毒则通过内皮细胞间的间隙进入CNS。Chen等[19]发现，与中度COVID-19患者相比，严重感染患者体内的CRP、铁蛋白、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎症标志物明显升高；此外，也有研究发现，COVID-19患者的MRI检查可见其颅内病灶周围有强化，提示血脑屏障的通透性增加[20]。再者，由于血管上皮细胞表面也有ACE2受体，SARS-CoV-2可以通过感染毛细血管的上皮细胞而跨越血脑屏障进入CNS。最后，SARS-CoV-2可以入侵周围神经末梢，再通过突触连接逆轴突运输进入CNS[21]。

　　目前已有在脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）中检测出SARS-Co V-2遗传物质的报道[22]，进一步证实了该病毒可以感染CNS；而对于死亡病例的脑组织病理变化以及能否从中分离出SARS-Co V-2活病毒仍是一个值得关注的话题，也期待后续的研究报道。

　　3、 2019冠状病毒病中枢神经系统并发症

　　COVID-19相关的CNS并发症包括脑炎、急性脊髓炎（acute myelitis,AM）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、脑病、脑血管疾病（cerebrovascular disease,CVD）、癫痫、中枢神经系统脱髓鞘疾病等。

　　3.1、脑炎

　　Moriguchi等[23]报道了首例SARS-CoV-2感染相关的病毒性脑炎的病例，虽然患者的鼻咽拭子核酸阴性，但研究者对患者的CSF进行基因测序，获得了SARS-CoV-2的基因序列。随后，来自日本、美国、伊朗等多个国家和地区的研究者相继报道了相关病例，截至2020年6月20日，已报道的COVID-19相关的脑炎有17例[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]，其中有10例为脑膜脑炎[29,30,31,32,33]。在这些病例中，仅有2例在CSF中检测到了SARS-CoV-2的RNA[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]，有2例CSF正常[26,27]，大部分患者的CSF检查显示白细胞增多，以淋巴细胞为主，蛋白升高，炎症因子、自身免疫性抗体增多[28,29,30,31,32]，这提示脑炎的发生以炎症机制或自身免疫机制为主，病毒直接感染机制较少；也有研究指出，CSF中之所以未能检测到SARS-Co V-2可能是由于病毒载量太少[28]。

　　与其他病毒性脑炎相似，患者早期主要表现为SARS-CoV-2感染的一般症状，随后症状加重并出现意识改变、痫性发作、神经功能缺损、高颅压、脑膜刺激征及精神症状等表现；脑电图检查可以发现双侧对称弥漫的慢波[28,29,32]，可出现痫性发作时的局灶性尖波、棘波[32]；颅脑MRI检查可发现病灶主要位于颞叶、丘脑、海马、脑干等部位[23,24,26,27,31]，也有部分病例MRI检查完全正常[28,32]。因此，当COVID-19患者出现中枢神经系统症状时，应考虑到感染相关性脑炎的可能，并完善脑电图、MRI、脑脊液的检查。

　　对于COVID-19所致脑炎的治疗，糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IV Ig）、血浆置换等免疫调节治疗可能有效，可以在根据临床特征及实验室、影像学检查结果推断其发生机制的基础上选用相应的治疗方案。Dogan等[31]对6例自身免疫性脑膜脑炎患者使用了血浆置换疗法，仅有1例症状加重并最终死亡，提示该疗法对COVID-19相关的自免性脑膜脑炎效果良好，但仍需要进一步研究。

　　3.2、急性脊髓炎与急性播散性脑脊髓炎

　　COVID-19相关的急性脊髓炎较少见，武汉大学人民医院的Zhao等[34]最早报道了相关病例。患者是66岁的男性，以发热、乏力等症状就诊，经胸部CT和鼻咽拭子检查确诊为COVID-19；一次高热后患者突然出现双下肢无力、胸椎T10水平以下感觉消失、大小便失禁等急性脊髓炎症状，实验室检查排除了常见病原体感染和自身免疫等常见原因，但患者的血清铁蛋白、IL-6、CRP、淀粉样蛋白A等炎症标志物明显升高，因此，作者认为其脊髓损害可能是由COVID-19诱发的炎症反应和免疫损伤导致的，但不排除病毒直接侵犯的可能。遗憾的是由于疫情原因，患者没有完善脑脊液和脊髓MRI检查。此后有学者相继报道了5例相似的病例[35,36,37,38,39]，其临床特征相似，即在COVID-19发病时或恢复期出现急性横贯性脊髓损害的症状和体征；MRI检查可见受累脊髓节段出现T1WI低信号、T2WI高信号，增强扫描可见病灶强化，部分病例还累及至延髓[35,39];CSF检查主要表现为淋巴细胞增多，蛋白升高或正常，而IgG寡克隆带、水通道蛋白4抗体等自身免疫性标志物均为阴性，且未检出SARS-CoV-2及其他病原体；糖皮质激素、IV Ig、血浆置换等免疫调节治疗对其有效。这些特点表明，急性脊髓炎的发生主要与COVID-19引起的炎症反应或自身免疫反应有关。此外，Novi等[40]报道了1例急性播散性脑脊髓炎病例，并在此患者的CSF中检测到SARS-CoV-2的RNA，因此，病毒直接侵犯在急性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎的发生发展中仍可能发挥着重要作用。

　　3.3、脑病

　　脑病是指由于大脑局部或广泛受损导致的精神状态改变而影响脑的高级神经功能和兴奋性的临床综合征，其病因可分为原发性和继发于全身性疾病的脑损害[41]。COVID-19引起的病毒血症、代谢障碍、器官功能障碍等一系列病理生理过程可以造成脑组织损伤而导致脑病。SARS-CoV-2主要感染肺和心脏，易引起呼吸循环衰竭并造成脑组织缺血缺氧，导致低氧性脑病。一篇纳入7项研究的系统综述发现，低氧性脑病占所有COVID-19的中枢神经系统并发症的5.6%，是COVID-19常见的CNS并发症[42]。Chen等[43]的研究发现，与康复的患者相比，COVID-19严重感染患者中低氧性脑病更常见，发生率约为20%，是COVID-19患者死亡因素之一。此外，COVID-19患者也可出现急性出血坏死性脑病（acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy,AHNE），这可能是过度激活炎症反应引起血脑屏障破坏导致的。除了前述的Poyiadji等[20]的研究外，Dixon等[44]也报道了1例AHNE的病例，MRI-SWI检查发现皮质下脑沟周围区域、丘脑、岛叶和脑干等部位出血坏死的征象，虽然患者的CSF中均检出SARS-CoV-2，但蛋白明显升高，且MRI增强扫描时可见病灶呈环形强化，提示AHNE的发生可能与COVID-19诱发的炎症反应有关。后部可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES）也是COVID-19相关脑病的表现之一[45,46]，在影像学上可见到顶枕部脑实质的血管性水肿征象；值得注意的是，报道的4例患者在PRES发生前后均有血压明显波动的情况，提示血压的波动可能参与了PRES的发生，可能与SARS-CoV-2和血管内皮细胞表面的ACE2结合后引起的内皮功能障碍和血脑屏障自我调节功能紊乱有关。因此，临床医师应加强对COVID-19患者的血压管理。

　　3.4、脑血管疾病

　　CVD是COVID-19的CNS并发症之一。一项纳入409例患者的系统综述发现，COVID-19患者中急性CVD的发生率为1.4%，但在重症患者中CVD的发生率明显增加[42]。Mao等[17]的研究中，严重感染患者CVD发生率明显高于非严重感染者[5(5.7%)vs 1(0.8%）]，且以缺血性卒中为主（4例缺血vs 1例出血）。此外，由于大部分重症患者接受机械通气治疗时使用了麻醉剂和肌肉松弛剂，CVD的症状和体征没有被发现，因此CVD的发生率可能被低估了。Helms等[47]对13例无局灶神经功能缺损的重症患者进行MRI检查发现，有3例（23%）患者出现了缺血性卒中。尽管目前没有直接的证据表明COVID-19会导致CVD，但既往的研究发现，感染可以使卒中的发生率增加1.4倍，尤其是在感染性疾病的恢复早期[48]，而COVID-19患者的实验室检查也提示这两者存在因果关系。COVID-19患者往往容易出现凝血功能异常，或血液高凝，或凝血障碍，从而诱发CVD。Panigada等[49]通过分析监护病房中COVID-19患者的血栓弹力图发现，其R和K值降低、K角和MA值升高，提示存在血液高凝状态，而血液高凝容易引起血管内血栓形成而导致缺血性卒中。此外，重症患者容易发生弥散性血管内凝血或因低氧血症出现代谢性酸中毒，消耗凝血因子，导致凝血障碍而诱发脑出血[50]。其次，SARS-CoV-2可借助ACE2进入血管内皮细胞导致血管内皮炎[51]，或消耗ACE2受体引起内皮功能紊乱[52]，增加CVD的风险。最后，SARS-CoV-2可以感染心肌细胞并损伤心肌，导致心律失常，产生心源性栓子而引起脑栓塞[53]。COVID-19患者并发缺血性卒中时多为大动脉狭窄或闭塞[54]，提示病毒感染对血管的损害和凝血功能的影响可能是卒中的主要发生机制，治疗上可以考虑将抗血小板调整为抗凝。

　　3.5、癫痫

　　COVID-19患者中也会出现癫痫发作，这可能与感染后低氧血症、代谢紊乱、器官衰竭或脑组织损伤等引起的大脑皮质神经元的异常放电有关[55]。但癫痫通常是作为脑炎、脑病等并发症的症状而被记录，在前述的18例脑炎患者中，有5例（27.8%）出现过痫性发作，以全面性强直阵挛发作为主[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]；在Mao等[17]的研究中，有0.5%的患者出现了癫痫发作的症状。此外，也有COVID-19患者以癫痫为首发症状，Vollono等[56]报道了1例以癫痫为首发症状的病例。该患者既往因单纯疱疹病毒性脑炎有过癫痫发作，但通过药物治疗控制良好，且发病前10 d的随访脑电图仍正常；患者在毫无前驱症状的情况下，突然出现右侧面部和肢体持续肌阵挛发作，脑电图显示在左侧额中央颞区出现半节律性不规则高振幅的δ波，头颅MRI发现左颞顶叶广泛胶质增生和萎缩。患者入院后才出现发热并根据核酸检测结果诊断为COVID-19，经抗病毒、抗癫痫药物治疗后，患者的发热、癫痫等症状均得到了控制。这例报道提示对于既往有癫痫病史且经药物控制良好的患者，出现癫痫症状突然加重时，也要考虑到感染性疾病包括COVID-19的可能。

　　3.6、中枢神经系统脱髓鞘疾病

　　SARS-CoV-2的亲神经性及其感染后诱发的系统性炎症反应、自身免疫反应，可以导致神经系统脱髓鞘病变。Zhao等[57]首先发现COVID-19患者可以出现周围神经脱髓鞘的病变，即GuillanBarrè综合征，随后CNS脱髓鞘病变也被注意到。Domingues等[58]报道了首例相关病例，并在CSF中检测到了SARS-CoV-2的遗传物质，因此，作者认为病毒通过逆神经传输或血源性播散途径入侵CNS可以导致脱髓鞘病变，但影像学表现并不典型。而在Zanin等[59]报道的病例中，患者的脑和脊髓MRI显示明显的脱髓鞘改变的病灶，即在侧脑室周围的白质、延髓和脊髓等神经纤维集中部位出现T2WI高信号，无弥散受限和强化，实验室检查排除了多发性硬化、病毒性脑炎、细菌感染等病因，虽然CSF中并未检出SARS-CoV-2的遗传物质，但由于患者前期出现了该病毒感染的症状并且外周标本阳性，作者认为这些病灶可能是病毒感染后的免疫反应导致的。

　　目前的研究提示，SARS-CoV-2可能通过直接入侵CNS、过度激活炎症反应、诱发自身免疫反应等机制影响CNS并造成一系列症状和并发症，这些并发症常有较高的致残率和死亡率，需要临床医师提高警惕并及时干预，以改善患者预后。此外，部分患者会以神经系统表现为首发症状而就诊，因此，在COVID-19大流行期间，应将SARS-CoV-2感染作为病因鉴别诊断并完善相关检查，以及时发现感染者，阻断病毒传播，控制疫情。

　　【点睛】SARS-CoV-2可以通过直接入侵中枢神经系统、过度激活炎症反应、诱发自身免疫反应等机制影响中枢神经系统并造成一系列症状和并发症，这些并发症常有较高的致残率和死亡率，需要临床医师提高警惕并及时干预，以改善患者预后。

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