一氧化碳与器官缺血再灌注损伤研究

　　研究表明[1],内源性一氧化碳（carbon monoxide,CO）则具有抗氧化、抗炎症、抗凋亡和抑制细胞增殖等作用，从而减轻缺血再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury,IRI），发挥器官保护作用。

　　1 一氧化碳

　　CO中氧原子的价电子层有6个电子，为满足其最外层电子轨道中必须具有8个电子的需求，须从碳原子的价电子层借用2个电子，碳原子最外层电子轨道的4个电子借出2个给氧原子，使氧原子与碳原子能以共价键形式形成CO分子。CO即以此分子结构为基础发挥其化学作用。外源性CO与人体内Hb或某些酶类的含铁血红素基团的结合能力大于氧气形成碳氧血红蛋白（carbon oxygen hemoglobin,Hb-CO）导致机体缺氧中毒。因此，长期以来CO一直被视为有毒气体[2].直到20世纪90年代内源性CO的生物学特性才得到确认。内源性CO的来源主要有三个方面：一方面是吸入的空气中含有少量的CO;-方面是一些有机分子氧化产生，尤其是生物膜的脂质过氧化；而体内大部分CO主要是通过血红素在血红素氧合酶-1（heme oxygenase,HO-1）催化下氧化所产生[3].目前在研究CO生理和病理功能时遇到一些阻力，因直接应用外源性CO会导致机体氧气运输与传送障碍，且很难精确控制量效关系。研究显示[4],外源性给予CO能够模拟内源性CO在体内产生的病理生理过程，研究发现能够释放CO的过渡金属羰基化合物CORMs（carbon monox-ide releasing molecules），可通过溶解后不经机体代谢而直接作用于靶点组织释放CO发挥生理作用，而且在一定的生理剂量范围内并不提高体内HbCO的浓度，这种新型CO供体可使对CO更深入的生物活性研究成为可能。研究表明[5],外源性低浓度的CO在各种应激条件下可以弥补内源性CO的短缺，发挥抗氧化、抗炎和抑制细胞增殖等作用。

　　2 一氧化碳作用机制

　　CO分子是氧原子与碳原子以共价键形成的分子，由于碳原子的价电子层有4个电子，它与氧原子形成CO时，仅在价电子层中丢失2个电子，还剩2个电子呈游离状态，即表示CO尚能对其他化合物提供2个电子，从而使CO分子成为一个名副其实的还原剂。生物体内的诸多变化，从化学的角度分析，不是氧化，就是还原，CO在人体内诸多生理与病理生理作用，均以此为依据。研究发现[6],低剂量外源性CO具有抗氧化作用。 氧自由基可直接损伤核酸、蛋白质和脂质，活化凋亡蛋白酶和核酸内切酶，诱发细胞凋亡[7].CO直接参与氧自由基的清除，阻止过氧化物代谢为氧自由基，降低组织过氧化物的含量，发挥抗氧化作用。Brugger等[8]

　　在小鼠的全身性炎症模型中给予CO干预，发现CO可以减少组织细胞的脂质过氧化反应，平衡氧化-抗氧化系统，从而减少细胞损伤。活性氧（reactive oxygen species,ROS）是一类氧衍生的分子，参与了机体内各种组织以及细胞的氧化应激、炎症应激及凋亡、坏死，并证实和许多疾病的发生发展有密切的关系[9].

　　在体内线粒体偶联酶、细胞色素 P450、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶等都能产生ROS[10].研究证实[11],CO 也可能通过抑制细胞色素P450及NADPH 氧化酶调整组织及细胞内 ROS的产生，发挥一定的抗氧化作用。

　　研究发现[12],CO不仅具有抗氧化作用，同时也有抗炎症作用。外源性CO可以抑制IRI所致的炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 和促炎症调节因子iNOS 的mRNA表达，也可以减少血液循环中的IL-6 的浓度。CO通过下调黏附因子的表达和减少促炎症细胞进入受损组织，亦能抑制促炎症级联反应。CO可以明显减少单细胞和巨噬细胞的浸润，而单核细胞和巨噬细胞是IRI中介导损伤的主要细胞[13].Florian等[14]

　　在临床研究中发现，脂多糖（LPS）可以使血浆中各种促炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-8）等浓度的升高，而CO的吸入可以抑制这一变化，同时可以刺激抗炎因子IL-10 的表达。研究显示[15],CO 可以激活可溶性鸟苷酸环化酶（solubleguanylyl cyclase,sGC） ,而这一激活作用可以减少白细胞的黏附及中性粒细胞的迁移等炎性应激的过程来发挥其抗炎症作用。