聚类分析1300份处方总结沈敏鹤治疗肺癌的用药规律

　　摘要：目的：总结沈敏鹤主任中医师辨治肺癌的用药规律。方法：纳入2014年1月1日—2016年12月31日沈敏鹤主任中医师门诊172例肺癌患者的1 300份诊治处方，将患者就诊处方的药味频数、药物累计频数、药物性味采用描述性分析，对频数最高的51种药物进行系统聚类分析。结果：1 300份处方每剂处方药味数介于2～17味，平均10.38味；1 300份处方中共用药451种，累计用药频次13 512。其中，用药次数最多者为茯苓；药性使用频次最多的为“平”，药味使用频次最多的为“甘”，药物类别频数最多的为补虚药。系统聚类分析将药物分为21类，涉及方剂有二陈汤、小柴胡汤、天麻钩藤饮，药对有枳实-厚朴、干姜-红枣、麦冬-五味子、生黄芪-炒酸枣仁、白花蛇舌草-鲜芦根、北沙参-枸杞子等。结论：沈敏鹤辨治肺癌以补脾益肺为主，辅以清热解毒、解表宣肺、化痰利水之法；临证遣方用药善用经方，药用精少。

　　关键词：肺癌; 系统聚类分析; 二陈汤; 小柴胡汤; 沈敏鹤;

　　Experience Summary of SHEN Minhe Treating Lung Cancer Based on Syndrome Differentiation Based on Cluster Analysis of 1,300 Prescriptions

　　YUAN Li RUAN Shanming SHEN Minhe

　　Abstract：Objective: To summarize the administration rules in treating the lung cancer by SHEN Minhe, a chief practitioner of Chinese medicine. Methods:A total of 1,300 prescriptions involving 172 cases of patients with the lung cancer treated by Director SHEN Minhe from January 1 st, 2014 to December 31 st, 2016 were enrolled. The number of Chinese herbs,the cumulative frequency of Chinese herbs,and the nature and flavor of Chinese herbs in 1,300 prescriptions were analyzed by descriptive analysis. Hierarchical cluster analysis was carried out on the top 51 Chinese herbs with the highest frequency. Results: Among 1,300 prescriptions, the number of Chinese herbs ranged from 2 to 17 in each prescription,with an average of 10.38. Among 1,300 prescriptions,451 kinds of Chinese herbs were used;the cumulative frequency of Chinese herbs was 13,512. Among 451 Chinese herbs,the one with the highest frequency was poria;the most frequently used nature of Chinese herbs was “neutral”; the most frequently used flavor of Chinese herbs was “sweet”, and the category of Chinese herbs with the highest frequency was Chinese medicine for supplementing deficiency. Chinese herbs in1,300 prescriptions were classified into 21 categories by hierarchical cluster analysis,involving prescriptions such as Erchen tang,Xiaochaihu tang,and Tianma Gouteng yin,as well as herb pairs like Fructus Aurantii Immaturus and Cortex Magnoliae Officinalis,Rhizoma Zingiberis and jujube,Radix Ophiopogonis and Fructus Schisandrae Chinensis,Radix Astragali and fried Semen Ziziphi Spinosae, Herba Hedyotis Diffusae and fresh Rhizoma Phragmitis, and Radix Glehniae and Fructus Lycii.Conclusion:In the treatment of the lung cancer based on syndrome differentiation,SHEN Minhe mainly uses the treatment of tonifying the spleen and replenishing the lung, with supplementary treatment, namely clearing heat and detoxicating,releasing the exterior and diffusing the lung, and resolving phlegm and inducing diuresis. SHEN Hemin is good at using classical prescriptions from the perspective of clinical treatment,and using medicine precisely and appropriately.

　　在我国，肺癌发病率和死亡率已居癌症之首，且仍呈逐年上升趋势[1,2],5年生存率仅为16%[3]。由于缺乏典型的早期症状，大多数患者在确诊时已处于疾病的中晚期，因此，综合治疗成为肺癌的主要治疗手段，其中中医药治疗是肺癌综合治疗不可或缺的重要组成部分。肺癌在中医古籍中属肺积、肺岩、息贲、肺痈、劳嗽、咯血等范畴。中医药治疗是我国治疗肿瘤的特色和优势所在，尤其是在提高机体免疫功能、改善患者生活质量、降低复发转移率等方面效果显着[4]。笔者导师沈敏鹤为浙江省名中医，从事中医肿瘤治疗三十余年，对肿瘤的病因病机、辨证论治等有着丰富的临床经验。本研究筛选在沈敏鹤主任中医师门诊就诊的肺癌患者172例，对其1 300份处方的药物进行频数、性味等的聚类分析，总结沈敏鹤主任中医师治疗肺癌的用药规律。

　　1 临床资料

　　1.1 纳入标准

　　(1)2014年1月1日—2016年12月31日期间连续就诊达1个月及以上的患者；(2)原发性肺恶性肿瘤患者，年龄、性别、病理类型、肿瘤分期不限；(3)经病理检测明确诊断为原发性肺癌者。

　　1.2 排除标准

　　(1)不属于肺部原发恶性肿瘤者；(2)除原发性肺恶性肿瘤外伴有其他恶性肿瘤者；(3)就诊期间不能坚持服用中药，依从性差者；(4)病例资料记录不完整者。

　　1.3 一般资料

　　在172例肺癌患者中，肺腺癌66例，肺鳞癌54例，小细胞肺癌48例，肺泡癌4例。肺癌病理分期Ⅰ期15例，Ⅱ期33例，Ⅲ期78例，Ⅳ期46例。男93例，年龄41～92岁，平均（64±11）岁；女79例，年龄28～95岁，平均（59±13）岁。

　　2 研究方法

　　2.1 数据收集与规范化处理

　　收集统计1 300份处方信息，包括患者姓名、性别、年龄、病理类型、病理分期、就诊时间、中药处方、中药剂量等，并将所有处方中出现的药物名称按《中药学》[5]进行药物规范化统计并分类。

　　2.2 数据库建立与统计学方法

　　将1 300份处方建立成临床方剂基础数据库，共获有效数据13 512条；并建立3个子数据库，即药性数据库、药味数据库、聚类分析数据库，其中聚类分析数据库将频数≥158的51种中药定义为列变量，用各自代码表示，1 300份处方作为样本，若该处方中出现该“中药”则录入“1”，若无则录入“0”，再应用SPSS23.0软件进行聚类分析统计，并对药物累计频数、药物性味进行描述性分析。

　　3 研究结果

　　3.1 处方药味频数分析

　　每剂处方药味数介于2～17味，平均10.38味，最高频次的处方为11和12味，11味出现279次，12味出现273次。

　　3.2 药物频数分析

　　在1 300份处方中，共用药451种，累计用药频次13 512。其中，用药次数最多者为茯苓，共626次。频率1（单味药用药次数/总体用药次数）为4.63%；频率2（单味药用药次数/医案数）为48.15%。次数最少者为檀香、伸筋草、三叶青、巴戟天、桑寄生、枸杞子、大青叶、秦艽、水牛角、人中白、丹参等107种，仅用1次。使用频次前20位药物其具体频次和频率，见表1。

　　表1 使用频次前20位药物（频次≥158)     

　

　　3.3 药物药性、药味频数分析

　　将451种药物进行药性和药味的频数分析，共获药性有效数据13 512个，其中，药性频数最多的为平性药物，共4 459次，占药性比例33.00%（该药性用药次数/药性有效数据总数）。共获药味有效数据20 705个。其中，药味频数最多的为甘味，共6 663次，占药味比例32.18%（该药味用药次数/药味有效数据总数）。具体药物药性、药味频数，见表2。

　　表2 药物药性、药味频数    

　　

　　3.4 重点药物类别频数分析

　　将用药频次≥158的51种药物进行分类（前51种药的用药总频次为8 822，占总用药频次的65.29%），可分为补虚药、清热药、解表药、利水渗湿药、平肝熄风药、化痰止咳平喘、理气药、消食药等，共14类。具体重点药物类别频数，见表3。

　　表3 重点药物类别频数     

　　

　　3.5 系统聚类分析

　　本研究选择组间联接法，距离测量选择平方Euclidean，输出树形图格式，结合临床进行用药分类，并对其进行分析和总结。将用药频次≥158的51种药物通过系统聚类方法分析，共分21类，见图1。

　

　　图1 51种中药系统聚类分析  

　　4 讨论

　　4.1 从处方药味频数分析

　　172例患者的1 300份处方，每剂处方药味数介于2～17味，平均数是10.38味，由此可见沈敏鹤主任中医师用药精少。

　　4.2 从用药频数分析

　　从沈敏鹤主任治疗肺癌总体用药频数和频率表中可知，用药次数最多者为茯苓，共626次。茯苓药性甘、淡、平，具有利水消肿、渗湿、健脾、宁心之功。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，肺癌的形成离不开一个痰字，沈敏鹤主任认为肺癌的基本病机为痰瘀互结于肺，故肺癌的治疗多用茯苓健脾利水以消生痰之源。且茯苓淡而能渗，甘而能补，能泻能补，两得其宜之药也。药性平和，无伤正气之弊，以其既能扶正，又能祛邪，故正虚邪实之证尤为适宜。正合肺癌中晚期者大多为正虚邪实之体。

　　结合处方用药，沈敏鹤主任使用频次最高的8味中药依次为茯苓、生甘草、炙甘草、太子参、炒黄芩、陈皮、麦冬、制半夏，此即以二陈汤为基础，再辅以清热解毒、健脾养肺之品。二陈汤由半夏、陈皮、茯苓、甘草、生姜、乌梅组成，为化痰要方。沈敏鹤主任认为，肺癌患者以中老年人居多，且发现之初多为中晚期，临床多见正虚邪实之证，虚以肺脾胃虚常见，实以痰瘀积聚于肺内为着。此外，已有研究发现，二陈汤可能通过调控ICAM-1表达及p38活性而控制肺癌进展及转移[6]。

　　4.3 从药物性味频数分析

　　药物性味频数分析结果显示，451种药物中药性频数最多的为平性药物，共4 459次，占比为33.00%。紧随其后为温性、寒性药物，分别占比为23.54%、19.32%。可见，沈敏鹤主任处方用药以平性为主，重视寒热平调，较少应用大寒大热之品。沈敏鹤主任认为，大寒之品伤脾败胃，而大热之品耗气伤血，肺癌患者多经历西医手术及化疗，脾胃多虚，气血不足，故应慎用大寒大热之品。

　　从药味频数分析沈敏鹤主任的用药规律，则发现药味频数最多的为甘味，共6 663次，占比为32.18%；其次为苦，占比为24.89%；再次为辛味，占例为21.68%。甘能补、能和、能缓，故沈敏鹤主任在肺癌的诊治中善用甘味之茯苓、白术、麦冬、北沙参、瓜蒌子、瓜蒌皮等健脾益肺化痰。苦能泄、能燥、能坚，沈敏鹤主任喜用黄连、黄芩、黄柏等清热燥湿，解毒散结。辛能散、能行，故沈敏鹤主任多用陈皮、制半夏、枳实、厚朴、枳壳、青皮、木香等行气化痰散结。

　　4.4 从药物分类分析

　　将用药频次≥158的51种药物依《中药学》[5]的分类方法，可分为补虚药、清热药、解表药等，共14类。其中，累积频数最高的是补虚药，共2 949频次，其次为清热药、解表药以及利水渗湿药。由此可见，沈敏鹤主任在肺癌临证治疗中以补脾益肺为主，辅以清热解毒、解表宣肺、化痰利水之法。

　　4.4.1 补虚药

　　累积频数最高，沈敏鹤主任认为，肺癌患者诊断之时即为中晚期者居多，大多为正虚邪实之体。脾虚健运失司，易聚湿成痰，日久凝结成块，发为肺积。临床多见脾肺两虚夹痰、脾虚湿阻证，沈敏鹤主任常用健脾益肺之品，辅以行气化痰散结。

　　4.4.2 清热药

　　现代药理研究表明，黄芩[7,8,9]、白花蛇舌草[10,11]、连翘[12,13]等多种清热药具有抗肿瘤作用。沈敏鹤主任认为肺癌诊断时即以中晚期者居多，多为正虚邪实之体，故治疗时运用清热药应适当，辨病与辨证相结合，扶正与祛邪相结合。然肺癌患者多为正虚邪实，故应根据具体体质，掌握好清热药的具体用量、用法和时间，使其祛邪而不伤正。

　　4.4.3 解表药

　　值得关注的是解表药的使用也较多。一方面，肺居上焦，外合皮毛，人体正气虚弱，外邪入侵，首先犯肺，肺失宣肃，升降失和，故治疗中需及时解表宣肺以祛除外邪。另一方面，肺主气，司呼吸，主宣发肃降，肺癌患者多肺气郁闭，气机不畅，组方遣药宜酌加解表药以宣发肺气，调畅气机。

　　4.4.4 利水渗湿药

　　脾虚，水液运化失司，聚湿成痰储于肺则发为肺积。因此，在补脾益肺的基础上应用利水渗湿药，利水渗湿以通三焦水路，使湿不得聚；同时补益药和利水渗湿药合用，才能补而不滞，行而不伤。

　　4.5 系统聚类分析

　　本研究是对频数≥158次的51种中药进行R型-聚类，经研究分析得该51种中药可分为21类。

　　第1类包含7种中药：制半夏、陈皮、炙甘草、柴胡、炒黄芩、太子参、生白术。此7种药即二陈汤和小柴胡汤的重要组成药物。二陈汤为治痰基本方，沈敏鹤主任认为肺癌的治疗应从基本病机切入，从痰论治，故多用二陈汤为基本方再兼顾具体辨证加减化裁。小柴胡汤出自《伤寒论》，是和法的代表方，沈敏鹤主任认为肺癌多痰瘀内阻于肺，导致气机紊乱、升降失常而致各种病症，故治疗时应重视升降辨证，调整气机，多以小柴胡汤加减和解表里、调畅气机。有研究表明，方中单药柴胡[14,15]、半夏[16,17]均具有确切的抗肿瘤作用。

　　第2类药包含8种中药：天麻、钩藤、杜仲、桑寄生、首乌藤、牛膝、牡蛎、焦栀子。此8种药即天麻钩藤饮方中重要组成药物，其中天麻、钩藤平肝熄风为主；辅以栀子清热，牛膝引血下行，桑寄生、杜仲补益肝肾，首乌藤神安神定志，牡蛎敛阴潜阳，软坚散结。沈敏鹤主任用以治疗肺癌脑转移伴头痛头晕，且中医辨证为肝阳偏亢、肝风上扰证者，体现了沈敏鹤主任辨病与辨证相结合的治疗理念。

　　第3～6类药为沈敏鹤主任自拟的常用小方。(1)第3类药包含4种中药：炒莱菔子、六神曲、竹沥半夏、连翘。莱菔子辛、甘，平，归肺、脾、胃经，消食除胀，降气化痰。六神曲，味甘气平，《本草正》云：“神曲，……逐痰积，破症瘕，运化水谷，除霍乱胀满呕吐。”竹沥半夏清热化痰、消痞散结。连翘苦微寒，清热化痰。莱菔子、六神曲健脾化痰，以绝生痰之源；竹沥半夏、连翘清热化痰，以清贮痰之器，四药合用，补清合用，肺脾共治。(2)第4类药包含4种中药：生地黄、山药、炒黄柏、砂仁。其中黄柏苦寒，清热燥湿、解毒疗疮，具有抗肿瘤作用，然苦寒伤胃，故一般合用砂仁顾护胃气；山药、生地黄养阴生津、补脾益肺；四药合用，攻补兼施，祛邪而不伤正。(3)第5类药包含3种中药：当归、炒白芍、炒白术。当归、炒白芍养血调肝，炒白术健脾利湿。沈敏鹤主任多用以治疗肺癌肝转移者，或肺癌证见肝郁脾虚者。(4)第6类药包含3种中药：炒黄连、瓜蒌皮、瓜蒌子。其中瓜蒌皮、瓜蒌子甘寒，清热涤痰，宽胸散结；炒黄连苦寒泄热除痞，三药合用取其清热化痰、宽胸散结之意，为小陷胸汤之意。多用于肺癌痰热内结，症见咳嗽、咳痰伴胸痛者为佳。

　　第7～13类为沈敏鹤主任的常用对药。(1)枳实-厚朴：枳实辛温，破气消积、化痰散痞；厚朴辛温，下气宽中、燥湿消痰。二者为调理气机、涤畅腑气常用对药。《黄帝内经》云“肺与大肠相表里”，腑气不通，则肺气不降、上逆而咳。沈敏鹤主任常用此二药治疗肺癌咳嗽咳喘伴腑气不畅者。(2)干姜-红枣：是沈敏鹤主任组方常用佐药，《神农本草经》载，“大枣味甘平，主心腹邪气，……和百药”；“干姜味辛温，主胸腹，刻逆上气，温中止血出汗”。沈敏鹤主任组方常用姜枣相佐，其用意有二，一是取其顾护脾胃（正气）之功：肺癌放化疗后患者脾胃受损，多虚多寒，组方遣药常佐以姜枣温补脾胃，以荣后天之本；二是取其调和诸药之功，消除或减弱君、臣药物毒性，或缓和君、臣药物峻烈之性。(3)麦冬-五味子：麦冬甘寒，养阴生津，润肺清心；五味子味酸、性温，归肺、心、肾经，收敛固涩、益气生津。两药相合，麦冬安肺，则肺气可交于肾；五味子滋肾，肾水一足，不取济于肺金之气，则肺气自安，且能生水。故沈敏鹤主任用麦冬必加五味子，非取其补肺之意，而取其补肾矣。(4)生黄芪-炒酸枣仁：黄芪甘温，气薄而味浓，可升可降，专补气；酸枣仁，《名医别录》云：“主烦心不得眠，脐上下痛，血转久泄，虚汗烦渴，补中……令人肥健。”两药连用，补中补气。(5)白花蛇舌草-鲜芦根：白花蛇舌草苦寒，清热散瘀、消痈解毒；鲜芦根苦寒，清热生津、除烦止呕。二者相须为用，共奏清热解毒之功。(6)薏苡仁-仙鹤草：薏苡仁甘淡，健脾渗湿，除痹止泻；仙鹤草苦涩，收敛止血，清热解毒。二者连用，一补一清，滋而不腻，攻补兼施。(7)北沙参-枸杞子：北沙参甘寒，上滋肺金；枸杞子甘平，下润肾水。两药合用，金水相生，补肺益肾。

　　第14～21类为茯苓、生甘草、蒲公英、苦杏仁、桔梗、葛根、蜈蚣、全蝎，是沈敏鹤主任中医师治疗肺癌常用单药。其中茯苓是治疗肺癌最常用的单药，因茯苓为治痰要药，利水行湿以化痰；亦可健脾利湿以绝生痰之源，标本兼治。生甘草可调和诸药，亦能清热化痰。蒲公英苦甘寒，清热解毒、消肿散结，为常用抗肿瘤中药。苦杏仁、桔梗、葛根解表宣肺、化痰止咳，是沈敏鹤主任中医师治疗肺癌常用解表药，外取其解表宣肺以祛除外邪之功，内取其宣肺化痰、调畅气机之效。蜈蚣辛温、有小毒，全蝎辛平、有小毒，均能息风镇痉、攻毒散结、通络止痛。二者为沈敏鹤主任中医师常用抗肿瘤虫药，但沈敏鹤主任认为虫药应把握用时用量，多在扶正培本的基础上佐用，并以衰其大半而止为度。

　　综上所述，沈敏鹤主任治疗肺癌以补脾益肺为主，辅以清热解毒、解表宣肺、化痰利水之法。药用精少平和，善用二陈汤、小柴胡汤、天麻钩藤饮等经方加减治疗肺癌不同分期或不同证候的患者，为肺癌的治疗提供一定的指导意义。

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