动物学论文
摘 要： GATA基因家族是一类含有锌指结构域的转录因子，因特异性地结合共同的核苷酸序列A/T(GATA)A/G而得名。该家族在动物界广泛分布，其功能主要涉及胚层分化、器官发育和功能维持等方面。现对GATA家族的基本信息、结构和分类进行简介，梳理近年来GATA家族成员在无脊椎动物中的研究进展，并对未来的研究方向进行展望。
关键词 : GATA家族;生物学功能;无脊椎动物:进化;
Abstract： The GATA family are transcription factors containing one or two zinc-finger DNA-binding domains. They are so-called because they bind to the consensus DNA sequence A/T(GATA)A/G. They have been found throughout the animal kingdom, and have been shown to play critical roles in germ layer differentiation, organ development and function maintenance. This article briefly introduces the basic information, structure and classification of the GATA family, summarizes the recent research progress of GATA family members in invertebrate, and finally looks forward to the future research directions.
Keyword： GATA family; biological function; invertebrate; evolution;
GATA家族是一类具有保守IV型锌指结构域的转录因子，因特异性地与靶基因启动子的A/T(GATA)A/G序列结合而得名[1,2]。1988年，其顺式元件A/T(GATA)A/G序列首次在鸡珠蛋白基因的启动子上被鉴定[3]，之后与该顺式元件结合的转录因子被克隆并被命名为Gata1[4]。目前，GATA家族在脊椎动物中已有广泛而深入的研究，脊椎动物中一般有6个GATA家族成员(GATA1～6)。根据它们的系统进化关系和组织表达特征，GATA家族分为GATA1/2/3和GATA4/5/6两个亚家族[5]。GATA1/2/3亚家族是造血系统和中枢神经系统分化和发育所必需的；GATA4/5/6亚家族在中、内胚层的器官中表达，如心脏、肝脏、肺和生殖腺等，对组织特异性基因的表达起关键性的调控作用[6,7,8]。近年来，GATA家族还被发现在癌细胞的异常增殖以及细胞重编程诱导等方面发挥作用[9,10,11]。无脊椎动物门类繁多、物种丰富，是探究GATA家族成员功能和进化的重要物种来源。早先，GATA家族在无脊椎动物中的研究主要集中在模式生物黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)和秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中，近年来在其他物种中也逐渐展开，但尚缺乏全面的总结报道。本文综述了GATA家族成员在无脊椎动物中的研究进展，以期为今后GATA家族的研究提供参考。
1 、GATA家族的结构和种类
GATA家族成员通常具有两个高度保守的锌指结构域(图1)，其形式为Cys-X2-Cys-X17-Cys-X2-Cys (X表示可变氨基酸，数字表示个数)，C端锌指结构域负责与特异序列A/T(GATA)A/G结合，N端锌指结构域的功能是稳定与特定序列的结合或与其他蛋白结合。脊椎动物的GATA转录因子都具有两个锌指结构域，而在无脊椎动物中，部分GATA转录因子仅具有C端负责与DNA结合的锌指结构域[5,12]。
不同物种中GATA家族成员的数目不同。脊椎动物中普遍存在6个成员；其中，硬骨鱼类的GATA2又单独复制了一次形成GATA2a和GATA2b[13]。无脊椎动物中GATA家族成员数目不固定。在低等的多孔动物门和刺胞动物门中仅具有一个成员[14,15,16]，从扁形动物门到节肢动物门GATA家族的数目不固定[17,18,19,20,21,22,23,24]，棘皮动物、尾索动物和头索动物中一般具有两个GATA家族成员[25,26]。
图1 GATA家族成员锌指结构域的序列比对
下划线表示锌指结构域；C为在GATA家族中保守的半胱氨酸残基。
2 、无脊椎动物GATA家族的功能
2.1、 多孔动物和刺胞动物
多孔动物是目前发现具有GATA家族成员的最低等的无脊椎动物。在堡礁海绵(Amphimedon queenslandica)和双沟型海绵(Sycon raphanus)中仅鉴定出一个GATA家族成员Gata。进化树分析显示，GATA位于GATA1/2/3和GATA4/5/6亚家族之间，说明GATA家族数目的扩张发生在多孔动物门之后[14,15]。堡礁海绵Gata的定位分析显示，从晚期胚胎到幼体该基因都只在内层细胞中表达，类似于两侧对称动物的Gata4/5/6在内胚层的表达。说明海绵动物虽然不是真正的后生动物，但其内细胞层与后生动物内胚层具有同源性，暗示GATA家族在内细胞层分化的作用可能早于胚层的起源[15]。
在刺胞动物星状海葵(Nematostella vectensis)中仅鉴定出Nv Gata。它在囊胚期早期表达于囊胚周围的单个细胞，随后扩散到囊胚腔；而在原肠胚和珊瑚虫时期，其主要表达于胃真皮细胞。刺胞动物是动物胚层分化的开始，Nv Gata主要在中胚层表达暗示它可能在胚层分化中起作用[16]。
2.2 、扁形动物
在地中海圆头涡虫(Schmidtea mediterranea)中有两个GATA家族成员，分别属于GATA1/2/3和GATA4/5/6亚家族。Gata4/5/6主要分布在肠道，在干细胞中也有少量表达。Gata4/5/6敲降后不仅导致肠道缺陷，还导致干细胞增殖能力减弱；Gata1/2/3的敲降无明显表型变化，说明Gata4/5/6在涡虫的肠道分化中起着关键作用[19]。在真涡虫(Schmidtea polychroa)中有4个GATA家族成员：GATA123a、b属于GATA1/2/3亚家族；GATA456a、b属于GATA-4/5/6亚家族。在发育过程中，Gata456a表达于盲肠，而Gata456b定位于背部的实质细胞[20]。以上研究表明，扁形动物的GATA4/5/6亚家族成员在内胚层来源的器官分化和发育中功能保守。
2.3 、线虫动物
线虫动物中GATA家族研究最成熟的是秀丽隐杆线虫(C.elegans)，该物种中共有11个GATA家族成员(ELT-1～7、END-1、END-3、MED-1和MED-2)。在结构上，仅ELT-1具有两个锌指结构域，其余成员只具有C端的锌指结构域；进化树分析显示ELT-1属于GATA1/2/3亚家族，其他成员属于GATA4/5/6亚家族[18]。
秀丽隐杆线虫(C.elegans)的表皮由腹侧表皮细胞、接缝细胞(干细胞样表皮母细胞)和界面表皮细胞(口、直肠和外阴)组成。在表皮发育中，需要ELT-1、ELT-3、ELT-5和ELT-6的共同作用。elt-1在C卵裂球特有因子PAL-1的激活下促进表皮前体的生成[27]。ELT-1可激活elt-3在接缝细胞以外的表皮细胞中表达从而促进表皮分化[28,29]。在接缝细胞中，elt-5和elt-6被同源异型蛋白CEH-16激活，共同抑制elt-3在接缝细胞中的表达[30]。在幼虫发育中，elt-5和elt-6作为Wnt信号通路的下游基因，维持接缝细胞祖细胞的数量稳定[31,32]。在外阴发育过程中，elt-5和elt-6作为Hox蛋白LIN-39的下游基因，调控外阴原基细胞的命运和细胞融合[33]。Liu等[34]发现ELT-6也可以促进Lin-39的表达，提示ELT-5/ELT-6和LIN-39可能形成一个正反馈环来调控外阴原基细胞的分化。
ELT-2、ELT-7、END-1、END-3、MED-1和MED-2在肠道(内胚层或E细胞系)的分化、发育和功能维持中是必需的。在卵裂时期，母源性的SKN-1激活med-1和med-2的表达，促进EMS细胞分裂成E细胞(分化为整个内胚层)和MS细胞(形成咽部、体壁肌肉、体腔和生殖腺)[35]。MED-1和MED-2可激活下游end-1和end-3的短暂表达(1～3个细胞周期内消失)[36,37]。而END-1和END-3直接激活elt-2和elt-7的表达，ELT-2和ELT-7进一步调控ges-1、ifb-2和pha-4等肠道分化基因的表达[38]。还有研究表明，ELT-2能够代替其他内胚层GATA转录因子调控内胚层特化和肠道分化及维持，进一步证明了ELT-2在内胚层发育中的关键作用[39,40,41]。elt-4编码的蛋白是ELT-2的截短蛋白，也在肠道中表达，但目前尚未报道其具体功能[42]。在成虫肠道的先天免疫中，ELT-2可保护线虫免受病原体的感染。在多种细菌病原体(如铜绿假单胞菌Pseudomonas aeru-ginosa、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium等)和真菌(如新型隐球菌Cryptococcus neoformans)的感染过程中，敲除或降低elt-2会使线虫的抗性降低[43]。分析感染不同病原体或真菌的线虫转录组和蛋白质组，发现由ELT-2激活的免疫相关基因都被显着富集[44]。另外，elt-2在肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)感染后恢复的线虫转录组中被明显富集，且elt-2的敲降使恢复相关基因的表达降低[45]；在铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染恢复中敲降elt-2显示，elt-2在感染恢复早期的作用更显着[46]。以上研究表明，ELT-2不仅是秀丽隐杆线虫(C.elegans)肠道的主要调节因子，也是激活肠道免疫防御反应的主要因子。
GATA转录因子也参与线虫的应激反应和发育、寿命调节。ELT-2和ELT-3在多种环境胁迫中通过上调自身表达来调节下游基因的转录以应对环境变化[47,48,49,50,51]。ELT-1通过促进异时调控基因let-7家族micro RNAs (mir-48、mir-84和mir-241)的表达来调控线虫的发育时间[52]。Mann等[53]发现，从中年(成虫第6天)开始，ELT-2的含量随着衰老逐渐减少，并导致其靶基因的表达下降，最终导致线虫衰老。ELT-2还可以通过激活N-乙酰葡糖转移酶基因(O-Glc NAc transferase,ogt)或与衰老关键因子DAF-16协同延缓线虫的衰老[54,55]。
秀丽隐杆线虫GATA家族各成员及其功能总结见表1。
2.4 、环节动物
2007年，Gillis等[21]首次鉴定了沙蚕(Platynereis dumerilli)中的GATA转录因子，并检测了它们在发育中的定位。结果显示，Gata123主要在胚胎的腹侧和前神经板的外胚层表达。在早期担轮幼虫中，Gata123表达于背部外胚层干细胞的两个区域；随着幼虫的发育，两个区域在腹中线融合，其中在预计形成神经外胚层的腹侧内层表达最强。孵化后16h,Gata456在植物极附近中胚层祖细胞的后代中表达；孵化后24 h，其表达扩展到口前纤毛轮；孵化后48 h，其依据刚毛囊的位置分段表达于中胚层，且在刚毛囊附近的表达量最高；在幼虫中，仅在与刚毛囊相关的躯干肌肉中检测到少量表达[21]。在沙蚕(P.dumerilli)发育过程中，Gata123定位于外胚层，Gata456则在中内胚层中表达。而在毛翼虫(Chaetopterus variopedatus)(Gata-123a、Gata456a)[17]、华美盘管虫(Hydroides elegans)(Gata1/2/3a、Gata1/2/3b、Gata4/5/6)[22]、小头虫(Capitella sp.I)(Gata A1、Gata B1、Gata B2、Gata B3)[60]及相近物种长颈枝触星虫(Themiste lageniformis)(Gata456a、Gata456b)[17]中，GATA成员的定位研究发现，尽管它们在GATA家族成员的数目上有所差别，但在发育中的定位都与沙蚕(P.dumerilli) GATA亚家族成员的胚层分布特点相同，暗示GATA家族在胚层分化中具有保守的作用。
2.5 、软体动物
2014年，Yue等[23]克隆了栉孔扇贝(Chlamys farreri)的Gata，发现其在成体的肝胰脏、血细胞和心脏中高表达；且敲降Gata后，血细胞的更新率和总血细胞数明显下降。为探究栉孔扇贝(C.farreri)造血细胞的发育，作者检测了GATA蛋白在发育过程中的表达，发现其在担轮幼虫的口前纤毛环两侧的对称细胞团中同时表达，D形幼虫时新增在背侧的窦状结构中的表达，面盘幼虫时仅在窦状结构中表达。在细菌攻毒后，Gata在担轮幼虫、D形幼虫和面盘幼虫中的m RNA含量都升高，暗示在幼虫发育中可能有两次造血细胞的发育，分别在担轮幼虫的两侧对称细胞团或窦状结构中[61]。Salazar等[62]在乌贼(Euprymna tasmanica)的造血器官视腺(white body)中检测到Gata2的表达。Song等[63]在长牡蛎(Crassostrea gigas)中敲降Gata2/3，会使血细胞特异性基因和造血转录因子的m RNA表达量显着下降，且血淋巴和鳃部的血细胞更新率均下降；在香港巨牡蛎(C.hongkongensis)中，Gata4过表达会抑制热休克蛋白Hsp70的表达，且在血细胞中敲降Gata4,Hsp70的表达量升高，说明GATA4是Hsp70的转录抑制因子[64]。这些研究表明，GATA转录因子在软体动物血细胞生成和维持中具有重要作用。
表1 秀丽隐杆线虫的GATA家族成员及其功能
在长牡蛎(C.gigas)中，研究人员还对Gata2/3在发育过程中的定位进行了研究，发现其在D形幼虫阶段表达于贝壳边缘和幼虫腹侧[65];Gata2/3在背腹轴发育中的定位显示，其在孵化后7.5 h的幼虫背侧表达[66]。根据其表达特征推测，GATA2/3除了参与造血过程外，还可能参与了长牡蛎(C.gigas)的背侧发育和壳的形成。
2.6、 节肢动物
果蝇(D.melanogaster)中目前鉴定到5个GATA家族成员，分别为GATAa (pannier,pnr)、GATAb (serpent,srp)、GATAc (grain,grn)、GATAd和GATAe[24]。进化树分析显示，Grn属于GATA1/2/3亚家族，其他属于GATA4/5/6亚家族[18]。结构分析显示，GATAd和GATAe仅具有一个C端的锌指结构域[5]。GATA家族成员主要在果蝇的器官发育和分化中发挥作用。
pnr在胚胎早期表达于背表皮和将来发育为羊浆膜的区域[67]。原肠胚时期，pnr的敲降导致果蝇的背部不能闭合[68,69]。在刚毛发育过程中，Fromental-Ramain等[70]鉴定出Pnr有两个亚型(Pnr-α和Pnr-β)，Pnr-β在翅原基背部的大部分区域表达，并激活背中央部位原神经基因achaete/scute的表达。当过表达或杂合表达pnr-β时，刚毛的数量会发生变化[70]；而Pnr-α的表达延伸到Pnr-β区域的外侧，可能激活Wingless的表达[71]。
在胚胎阶段，pnr的缺失会导致心肌细胞和心包细胞分化缺陷，而在泛中胚层(pan-mesodermal)过表达pnr会诱导异位心脏祖细胞的产生，说明它是心脏祖细胞形成的重要调控因子[72,73]。在pnr杂合突变的成虫中，心脏对起搏压力具有更高的敏感性，表明pnr的剂量对于维持成虫心脏的正常功能至关重要[74]。
Srp主要在血液(造血)、肠道和中胚层脂肪体中发挥作用。果蝇(D.melanogaster)的原血细胞分两个阶段产生，一是胚胎早期的头部中胚层中，血细胞原基分化成浆母细胞和晶体细胞。此时，srp的表达被限制在头部中胚层[75]。在srp突变体中，血细胞的生成大幅度减少，甚至完全消失，说明Srp是血细胞原基形成的必需因子[75,76]。在血细胞原基分化为浆母细胞和晶体细胞的过程中，Srp分别作为神经胶质细胞丢失因子基因(glial cell missing,gcm)和菱形眼基因(lozenge,lz)的激活因子启动和维持浆母细胞和晶体细胞的分化[77,78]。幼虫的淋巴腺是原血细胞生成的第二阶段，与在胚胎血细胞分化中的作用类似，Srp引导lz/gcm依赖的血细胞分化[79]。另外，pnr作为STAT的下游靶基因参与淋巴腺中浆母细胞的分化[80]。
多个GATA转录因子参与中肠的形态发生和发育。在胚胎时期，GATAe与Srp协同调控中肠的分化。srp突变体中，中肠的前部发育成前肠，后部发育成后肠[81];GATAe的基因沉默则使中肠分化标志基因的表达受阻[82]。幼虫和成体阶段srp在中肠的表达消失，而GATAe的表达终身持续。在成体中肠中，GATAe维持中肠上皮细胞的形态、消化功能、肠道基因的表达以及干细胞的增殖和分化[82]。GATAe还参与肾小管的发育，GATAe的敲降使肾小管细胞增殖失控，并引起凋亡和致癌关键基因表达增加，导致肿瘤生长[83]，说明GATAe是肾小管生长控制和细胞存活的主调控因子。grn从胚胎发育的11阶段(受精后7 h)起在肠道中表达，一直持续到胚胎发育完全，但尚未有功能研究[84]。
在脂肪体发育过程中，srp的突变使脂肪体前体细胞凋亡而无法分化为脂肪体细胞[85]，在中胚层过表达srp会诱导异位脂肪体细胞的生成[86]，说明Srp在脂肪体细胞分化和细胞命运决定中起重要作用。另外，Srp也作为脂肪体中免疫基因Cecropin A1的转录激活因子参与免疫反应[87]。
GATA1/2/3亚家族的grn也参与了一些果蝇(D.melanogaster)的发育过程。grn通过控制局部细胞的重排影响器官形状，如在grn突变体中，果蝇(D.melanogaster)的腿变短，气门由圆顶形变成扁形[88]。Grn与Even-skipped协同调节Unc-5受体，调控背侧运动神经元的轴突导向[89]。
黑腹果蝇GATA家族成员的表达及功能总结见表2。
在其他节肢动物中，也进行了一些GATA家族的功能研究。如GATA家族参与卵黄蛋白原基因(vitellogenin,vg)的调控。当长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)的GATA、家蚕(Bombyx mori)的GATAβ4和埃及伊蚊(Aedes aegypti)的GATAa被敲降时，vg的表达被显着抑制，说明它们是vg的转录激活因子[94,95,96]。在埃及伊蚊(A.aegypti)中还发现GATAr可以抑制vg的转录[97]。在某些物种中GATA成员还参与血细胞的增殖和分化。如在咸水按蚊(Anopheles aquasalis)中，srp的敲降使血细胞的增殖和分化受阻[98]。在中华绒螯蟹(Eriocheir sinensis)中鉴定出一种GATA-like转录因子(Es GLP)，其敲降导致总血细胞数目和新生血细胞的数量都减少[99]。家蚕(B.mori)的GATAβ蛋白还有GATAβ1～3三个亚型，GATAβ1定位于生殖腺，并调控卵黄前期的生成、滤泡细胞的后期发育和绒毛膜发生；GATAβ2在幼虫和蛹期表达；GATAβ3只在蛹期被检测到[100,101]。
2.7 、棘皮动物、尾索动物和头索动物
在棘皮动物紫色球海胆(Strongylocentrotus purpuratus)中有GATAc和GATAe两个GATA家族成员，分别与脊椎动物的GATA1/2/3和GATA4/5/6亚家族同源[25,26]。GATAc具有两个蛋白亚型，GATAc短亚型主要表达于免疫细胞前体和成体体腔细胞中，而长亚型在幼虫的内胚层中表达[102,103]。在原肠发育过程中，Gatac的敲降会影响胚腔细胞(blastocoelar cell)迁移和免疫效应基因的表达[103]。Gatae在囊胚期表达于整个植物极，原肠胚时期在胚孔处表达，棱镜幼虫时期在中肠、后肠以及消化道顶端的中胚层表达，发育末期主要在中肠和体腔囊中表达[25]。Gatae调控内胚层基因的表达，如在幼虫免疫细胞分化的基因调控中，Gcm激活Gatae在色素细胞系中表达，这两个基因的敲降都会产生白化病幼虫[104,105]。另外，在缺氧胁迫下，Gatae的表达量会显着降低，说明其可以作为海胆(S.purpuratus)缺氧胁迫的敏感生物指标[106]。在仿刺参中发现，GATA1在造血组织水肺、波里氏囊和细脉网中表达[107]。
在脊索动物海鞘(Ciona intestinalis)中只分离鉴定出Gataa，在发育早期Gataa的母体转录本在胚胎中均匀表达，64细胞期逐渐减弱[108]。Western blot检测显示，GATAa的含量从受精卵到4细胞期显着升高，可能是母系m RNA大量翻译的结果[109];16细胞期，Gataa的合子转录本开始转录；在32细胞期，GATAa激活动物极中Zic L的表达，指定动物极分化为外胚层。GATAa与β-catenin (指定植物极分化为内胚层)相互拮抗，使海鞘胚胎的胚层顺利分化[110]。然而，当敲降Gataa时，动物极的特异基因不能被激活，但GATAa可与β-catenin靶蛋白的上游区域结合，并促进这些基因在植物极细胞中的激活。说明GATAa的功能并不局限于在16细胞阶段的动物或植物极中激活特定基因的表达，可能在最早的合子基因组的转录中也起重要作用[111]。在白氏文昌鱼(Branchiostoma belcheri)的原肠胚和神经胚中，Gata123表达于中内胚层；在三个鳃裂的幼鱼时期，其表达主要集中在鳃裂和尾芽，在脑泡和消化道中部也有微弱的表达[112]。
表2 黑腹果蝇中GATA成员的表达及功能
3 、无脊椎动物GATA家族的进化
在无脊椎动物中，GATA家族的进化研究主要集中在原口动物节肢动物门和线虫动物门以及后口动物棘皮动物门、尾索动物亚门和头索动物亚门。刺胞动物中仅有一个GATA转录因子，但在两侧对称动物中，GATA转录因子的数量都多于两个，且分属于GATA1/2/3和GATA4/5/6亚家族。有学者推测，在刺胞动物向两侧对称动物进化的过程中，单一的GATA祖先转录因子伴随着胚层分化发生复制，导致在两侧对称动物祖先“urbilaterian”中出现两个不同的GATA转录因子[16,21,25]。节肢动物中具有多个GATA4/5/6亚家族成员，即只有GATA4/5/6亚家族发生了扩张。通过系统进化和基因连锁分析，确定GATA4/5/6扩张成ba型、a型和bb型(在昆虫中又分为bba和bbb型)三类，其中ba型、a型和bb型(昆虫中的bba)在同一染色体上串联排列，因此研究人员提出三者是串联复制进化而来；基因结构分析显示，bbb型GATA成员在昆虫进化过程中丢失了第一外显子，其中包含编码N端锌指结构域的序列，说明昆虫中GATA家族的扩张机制更复杂[18]。在线虫和冠轮动物等无脊椎动物中，GATA4/5/6亚家族成员与节肢动物类似，也有串联复制现象，但进化树分析显示它们之间的GATA4/5/6亚家族成员并不聚为一支，说明节肢动物、线虫和冠轮动物之间的亲缘关系较远。棘皮动物、尾索动物和头索动物中的GATA家族进化与脊椎动物归为一类，主要是随着染色体加倍而引起的全基因组复制[13]。
4 、总结与展望
从目前的研究来看，虽然GATA家族在无脊椎动物中的成员数目不同、命名方式不一致、研究深度上也有所差别，但它们在胚层分化中的作用是保守的，与胚层相关器官的分化和功能维持息息相关。然而，GATA家族作为胚层发育的保守调控因子，在研究上还有以下问题亟待解决。(1)命名不统一，由于无脊椎动物的GATA家族成员命名无统一的规则，因此给揭示不同物种家族成员之间的同源关系造成了一定的困难；(2)研究缺乏深度，在无脊椎动物中大部分物种的研究停留在表达层面或单个基因在某一方面的初步功能探究。以上两方面原因导致在探究GATA家族功能保守性以及阐释无脊椎动物GATA家族的进化规律方面难度增加。本实验室在海洋无脊椎动物单环刺螠(Urechis unicinctus)中首次发现GATA4/5/6亚家族的GATA B2参与硫化物代谢调控，可作为转录激活因子调控硫代谢关键基因硫醌氧化还原酶(Sulfide:quinone oxidoreductase,sqr)的转录，另外Western blot检测发现其蛋白含量在硫化物应激后显着增加[113]。GATA家族研究仍然还有许多谜题未解开，随着研究的深入发现其参与的生物学过程也越来越多，相信通过研究人员的不断努力，在GATA家族的功能和进化方面，尤其是在无脊椎动物中的研究会越来越丰富。
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