胰岛素样生长因子调节骨骼肌生长发育的作用机理

　　胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF - Ⅰ） 是一种结构与胰岛素原同源的单链多肽，具有非常复杂的生物学功能，在细胞的分化、增殖及个体的生长发育中具有重要促进作用。研究表明，IGF - Ⅰ对骨骼肌的生长发育起着重要调控作用。肌肉的发育情况直接关系到养殖动物的经济价值，我国属于养殖大国，如何提高养殖动物的生长速度和改善肉品质成为育种工作者关注的方向。弄清楚 IGF - Ⅰ调节骨骼肌生长发育的作用机理，将对整个畜牧业的发展有深远的意义。

　　1 IGF - Ⅰ概述

　　胰岛素样生长因子（IGFs） 自被发现以来，已经有 40 多年的历史。1957 年，Salmon 和 Daughaday 提出了生长介素，后来对生长介素进行了分离、纯化和氨基酸序列分析，1978 年正式命名为胰岛素样生长因子。IGFs 具有促进生长的作用，是一个复杂的体系，包括 IGF - Ⅰ、胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF - Ⅱ） 、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP） 及胰岛素样生长因子受体 （IGFR） .

　　IGF - Ⅰ是由 70 个氨基酸组成的单链多肽，分子质量约为 7 500 ku,结构与胰岛素相似。IGF - Ⅰ基因的保守性非常高，如大鼠和小鼠间只有 1 个 aa 的差异，二者与人类分别有 3 个和 4 个 aa 的差异，人、牛、猪的 IGF - Ⅰ完全相同。IGF - Ⅰ的主要功效为类似胰岛素代谢作用和促有丝分裂作用。在血浆和各种生物体液中，IGF - Ⅰ通常与 IGFBP 结合成复合物的形式存在，仅有 10%的 IGF - Ⅰ以游离的方式存在。IGF - Ⅰ主要是由肝脏分泌的，其他多种器官以自分泌和旁分泌的形式生成 IGF - Ⅰ。几乎所有的哺乳动物的细胞都能以自分泌/旁分泌形式分泌IGF - Ⅰ。IGF - Ⅰ活性的生理效应受多种机制的潜在改变[1].

　　2 IGF - Ⅰ信号通路

　　IGF - Ⅰ信号通路是一个比较复杂的体系。垂体分泌的生长激素（GH） 与生长激素结合蛋白（GH-BP） 结合，经血液循环至肝脏，再与生长激素受体（GHR） 结合，启动肝细胞内的信号转导机制，促进IGF - Ⅰ分泌； IGF - Ⅰ与 IGFBP 结合，再通过血液循环到达局部组织、器官，结合细胞膜表面的 IGF - Ⅰ受体（IGF - ⅠR） ,进而促进机体的生长发育[2].GH促进 IGF - Ⅰ的分泌，而 IGF - Ⅰ则反馈抑制 GH 的释放来使其自身维持在一个合理的浓度水平[3].

　　IGF - Ⅰ主要通过链接或激活 IGF - ⅠR 介导 GH 对机体的促生长作用，体外胎儿神经元培养就证实了IGF - Ⅰ通过与 IGF - ⅠR 结合而影响细胞生长和分化[4].IGF - ⅠR 为同源二聚体，每个单体由“α”和“β”2 个亚单位组成。IGF - Ⅰ先与位于胞外的 α 亚基结合，从而导致 β 亚基的酪氨酸自体磷酸化，然后磷酯酰肌醇 -3 激酶（PI -3 kinase） 和生长因子结合蛋白 2（Grb2） 与其结合再激活多种下游信号发生连锁反应，最后起到刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用。目前，研究较多、较深入的信号传递通路包括：IGF - Ⅰ→PI3K→PDK1→AKT / PKB 通路和 IGF - Ⅰ→Ras →Raf→ MEK 通路[5].PI3K 就是细胞生长的信号，而且 PI3K 途径是抑制细胞凋亡的最经典的途径[6].
　　
　　IGF - Ⅰ与 IGF - ⅠR 结合受 6 个不同的 IGFBPs调节，IGFBPs 的表达是组织发育的特定阶段，并且IGFBPs 在体内的分布浓度是不同的。所有 6 个 IG-FBPs 都已被证实具有抑制 IGF - Ⅰ 的作用，但IGFBP - 1、IGFBP - 3 和 IGFBP - 5 也 能 够 调 控IGF - Ⅰ活性，主要是通过延长 IGF - Ⅰ的半衰期来实现的。部分 IGFBPs 的功能可能是 IGF - Ⅰ特有的。由 IGF - Ⅰ激活的这些信号通路与细胞生长及凋亡有着密切关系。

　　3 IGF - Ⅰ基因在骨骼肌中表达水平的研究

　　IGF - Ⅰ缺陷小鼠生长迟缓，骨骼肌质量减轻，然而过表达 IGF - Ⅰ的小鼠表现出肌纤维肥大及肌细胞增殖，可以推断出 IGF - Ⅰ基因在骨骼肌中是能表达的。胡兰等人研究发现，大骨鸡胚胎期的胸肌IGF - Ⅰ表达水平高于孵化后，在第 2 ~ 4 周时明显提高。刘德武等人研究发现，猪肌肉中 IGF - Ⅰ基因表达在出生前期较高，后期下降。张小辉等人研究发现，随着南阳牛月龄的增加，在肌肉组织中 IGF - Ⅰ的表达量逐渐下降。由此可以看出，IGF - Ⅰ基因在动物肌肉中是广泛表达的。

　　4 IGF - Ⅰ与骨骼肌生长发育的关

　　骨骼肌的生长发育受多种调控机制的调控。IGF - Ⅰ作为一种细胞生长调控因子，主要通过促进骨骼肌细胞的增殖、抑制骨骼肌细胞凋亡和刺激蛋白质的合成来促进骨骼肌的生长。肝脏中分泌的内源IGF - Ⅰ对调节肌肉的生成起重要作用。不论是在活体内还是体外培养的肌肉组织中，IGF - Ⅰ都能表现出促进生长发育的作用。L6 肌纤维母细胞在IGF - Ⅰ组织培养液中培养 4 h 后，蛋白质合成增加40% .

　　IGF - Ⅰ在骨骼肌有丝分裂中的某些阶段具有重要作用[7].岑石强等[8]研究发现，IGF - Ⅰ对成肌细胞的增殖与分化均具有促进作用，这种作用是通过减少 G 期成肌细胞数量，增加 S 期与 G2M 期细胞数量来实现的。IGF - Ⅰ在骨骼肌处通过一些信号通路来实现其生 理 功 能。IGF - Ⅰ 沿 着 IGF - Ⅰ → PI3K →PDK1→AKT / PKB 和 IGF - Ⅰ→Ras→Raf→MEK 这2 条信号通路将有丝分裂和代谢信号传递到细胞内，进而促进骨骼肌细胞的增殖、抑制骨骼肌细胞的凋亡。在外源性 IGF - Ⅰ 诱导骨骼肌肥大过程中，PI3K /AKT / mTOR 和 PI3K / AKT / GSK3 信号通路具有重要作用[9].朱晗等[10]研究发现，IGF - Ⅰ可提高运动骨骼肌 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的活性，且为整体性。IGF - Ⅰ还可以诱导 AKT 磷酸化表达水平，并在IGF - Ⅰ介导的骨骼肌纤维肥大细胞中发挥重要作用[9].由此可以看出，IGF - Ⅰ在骨骼肌生长发育过程中具有重要作用。目前，对 IGF - Ⅰ作用机制的研究已经非常深入，它在骨骼肌处主要通过以上通路来实现其生理功能，但还有一些细致的调控机制不太清楚。

　　5 IGF - Ⅰ多态性与骨骼肌关系的研究

　　IGF - Ⅰ是一类多肽，是 IGF - Ⅰ基因表达的结果，同时 IGF - Ⅰ调控着骨骼肌的生长发育，如果IGF - Ⅰ基因发生改变，很可能会影响骨骼肌的生长发育。目前，国内外很多学者对 IGF - Ⅰ基因的多态性进行了研究，找到了 IGF - Ⅰ基因的多态位点，并且证明其与骨骼肌的生长发育是密切相关的。王志跃等[11]以新扬州鸡为研究对象，采用 PCR - RFLP法检测到 5‘端调控区 PstⅠ酶切位点，并且该位点基因型与活体重、胸肌重、腿肌重等指标的相关效应均达到显著水平（P < 0. 05） .李加琪等[12]研究发现，IGF - Ⅰ基因多态位点对猪日增重、瘦肉率等性状的影响均达到了显著水平。Kirkpatrick 检测到牛机体IGF - Ⅰ基因 5’侧翼区的 CA 重复序列多态位点，并发现其与肉牛的断奶重、周岁重、出生重相关。虽然没有明确说明 IGF - Ⅰ基因多态性与肉牛的肌肉重量有关，但也可以推断出对骨骼肌生长发育还是有影响的。目前，针对 IGF - Ⅰ多态性与骨骼肌生长发育关系的研究还比较浅显，其作用机理尚不清楚。

　　6 IGF - Ⅰ与机体其他组织生长发育的关系

　　IGF - Ⅰ不仅能调控骨骼肌的生长发育，而且还能调控机体其他组织的生长发育。机体内的 IGF -Ⅰ能促进成骨细胞增殖而抑制破骨细胞的活性[13].当小鼠缺乏 IGF - Ⅰ时，导致软骨细胞增殖减少及骨细胞凋亡增加[14].Burrin 等人用加入 IGF - Ⅰ的代乳品饲喂新生猪，结果发现，新生猪肠黏膜、胃及其他多个器官的组蛋白、DNA 及 RNA 含量均升高。敲除小鼠的 IGF - Ⅰ基因将导致其大脑髓鞘生产的弱化[15].另外，IGF - Ⅰ对动物的生殖系统也有重要意义。J. Mao 等[15]研究发现，IGF - Ⅰ有助于猪卵泡颗粒细胞的增殖，降低凋亡，促进卵泡腔的形成。IGF - Ⅰ还能促进动物泌乳量的提高。

　　7 展望

　　IGF - Ⅰ对骨骼肌的生长发育具有重要作用，其生理功能和作用机制已成为目前研究的热点，也取得了较大进展，但一些细致的调控机制及其与其他因子直接的相互作用现在还不太清楚，需要进一步探索和研究，并且针对 IGF - Ⅰ多态性与骨骼肌生长发育机理的研究较少。

　　IGF - Ⅰ不仅能促进骨骼肌的生长发育，同时还调控骨骼、神经等其他机体组织的生长发育。随着IGF - Ⅰ作用机理的不断被揭示，将对人类健康、体育方面及整个动物养殖业产生重要影响。