调控毛囊发育的活性因子与信号通路综述

　　摘    要：　毛囊发育具有周期性, 其发育周期受多种调控。生物体内的一些生长因子如VEGF、HSP和EGF等可以通过直接或间接的方式影响毛囊的生长发育;一些如Wnt, BMP/TGFβ等相关信号通路也对毛囊周期等生命活动具有调控作用。笔者综述了与毛囊发育相关的生长因子、激素、活性蛋白以及信号通路的研究进展, 并结合研究现状展望未来研究热点和应用前景。

　　关键词：　毛囊发育; 信号通路; 生长因子;
 

　　Abstract：　The development of hair follicle (HF) is cyclical, and its cyclogeny is regulated by many factors.The growth factors such as VEGF, HSP and EGF can affect the growth and development of hair follicles in adirect or indirect way. Some signaling pathways, such as Wnt and BMP/TGF beta also regulate hair folliclecycle and other life activities. We summarized the research progress on the regulators for HF development, including growth factors, hormones, active proteins and signal pathways. Finally, we put forward the potentialresearch hotspot and application prospect of HF development.

　　Keyword：　hair follicle development; signaling pathway; growth factor;

　　0、 引言

　　毛囊位于皮肤真皮乳头层, 是由表皮和间叶细胞相互作用形成的, 是由多层细胞如结缔组织鞘、内、外毛根鞘等构成的复杂器官。毛囊作为皮肤附属物, 是毛发的生长器官。作为皮肤的附属物, 毛囊一般是在晚期胚胎发生时被诱导, 在这个过程中, 形成毛囊的上皮细胞强烈增殖并深深进入皮肤从而形成毛球。毛囊基质细胞在此之后会进行分区, 向上移动生长同心毛囊层。毛囊干细胞 (Hair follicle stem cell, HFSC) 存在于毛囊中, 在多种活性物质及信号通路的调节下分化成不同的细胞从而维持毛囊组织的自我更新。在小鼠中, 毛囊的形态发生一般是在出生后两周完成的, 然后毛囊开始进入生长周期。毛囊的生长周期分为生长期 (anagen) 、退行期 (collagen) 和休止期 (telogen) ;退行期是毛囊周期的破坏阶段, 在此期间, 有三分之二的毛囊细胞死亡, 在小鼠退行期早期通过激光烧灼技术去除真皮毛乳头, 会导致基底上皮细胞死亡数减少, 从而影响毛囊生长[1]。在休止期, 毛囊干细胞处于静息状态, 并在毛囊隆突部的干细胞小体中积累。最后, 在生长期时, 干细胞将被激活并产生新的毛发。

　　毛囊发育的周期性是一个重要的生物“时钟”, 它相应的特性已经被研究了很多年, 一些信号通路已经被研究发现与毛囊的形态发生以及生长发育相关, 不同或同一个体在不同的生长状态和不同部位的毛囊周期变化存在差异, 只有胚胎或幼龄动物的毛囊都处于生长状态。如在毛囊干细胞中, Shh信号通路在其生长期的时候能增强基质细胞的增殖, 而Tgfβ/Bmp信号则在退行期是能诱导相关细胞的死亡。几项研究报告也相应发现一些生长因子、激素、活性蛋白等对毛囊的周期调控具有一定作用;同一信号通路中不同因子对毛囊发育也有一些不同的作用, 如FGF信号通路中, FGF7和FGF10在生长期中控制细胞增殖, 而FGF18则主要是保持头发静止, 防止毛囊进入生长期。通过对这些相关通路和因子的研究, 将会为探索毛囊形成发生等的相关机理提供帮助, 并为临床研究奠定理论基础。

　　1、 调控毛囊发育的几类活性因子

　　1.1、 促进毛囊发育的因子

　　生物体内的一些生长因子, 可以通过直接或间接的方式影响毛囊的生长发育。如血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 能通过诱导真皮毛乳头血管发生而调控毛囊的周期性循环, 进而维持或促进毛囊生长[2];胰岛素样生长因子1 (insulinlike growth factor 1, IGF-1) 可以通过其受体 (IGF-1R) 刺激毛囊细胞增殖, 而淫羊藿苷作为一种黄酮类化合物则可以通过体外刺激IGF-1的表达来加速毛发从休止期到生长期的过渡, 进而刺激毛发生长[3];肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 是一种旁分泌激素, HGF及其受体 (c-met) 在上皮-间充质过渡中起着重要的作用, 在毛囊细胞的生长期大量表达而其他两个时期表达较弱[4]。构建人HGF基因载体-p TARGET-h HGF, 使h HGF在体外表达, 发现HGF具有促进毛囊组织再生、改善卵泡发育以及抗凋亡的作用[5]。

　　激素作为内分泌细胞合成并分泌的化学物质, 对毛囊的生长发育起着重要的调节作用。由松果体分泌的神经内分泌活性物质褪黑素 (melatonin, MLT) 对毛囊生长有着积极的作用;褪黑素可以显着抑制自由基产生, 提高抗氧化能力, 具有显着的抗凋亡作用, 对体外培养的内蒙古绒山羊毛囊干细胞增殖具有促进作用[6]。除一些生长因子和激素等活性因子外, 一些基因及其产物也对毛囊发育有着促进作用。对绒山羊胎儿发育期间皮肤Bcl-2/Bax的研究发现, Bcl-2可以抑制毛囊细胞的凋亡, 这两种蛋白同时表达于绒山羊次级毛囊、皮脂腺、汗腺和表皮等部位[7], 预示这两种蛋白共同参与由次级毛囊产生的羊绒的生长调控。小鼠皮肤角质细胞的相关基因蛋白磷酸酶2A蛋白C亚基 (Ppp2ca) 基因对皮肤毛发毛囊的生长发育有着显着的影响。另外, 组织学法分析显示, 缺失Ppp2ca的小鼠其形态发生和毛囊再生系统被破坏, 这说明Ppp2c在表皮和毛囊发育中起着十分重要的作用[8]。

　　热休克蛋白 (heat shock protein, HSP) 作为一种分子伴侣, 在哺乳动物毛囊细胞中的主要作用是调节细胞生理生化功能并在一定程度上抑制凋亡、保护细胞等。有研究表明, HSPs家族 (如Hsp27) 在毛囊细胞的生长期大量表达而在退行期和休止期表达较弱, 由此推断HSPs可能在毛囊细胞的增殖与毛发生长中起促进作用[9];蛋白磷酸酶2A (PP2A) 作为生物体内主要的丝/苏氨酸磷酸酶, 在细胞周期调控以及发育中有重要作用, PP2A可以使Wnt信号通路中的Axin和APC去磷酸化, 抑制β-catenin的降解, 从而调控Wnt信号通路使毛囊从休止期进入生长期。

　　此外, 由11个氨基酸组成的短肽环孢菌素A (Cyclosporine A, Cy A) 作为一种免疫抑制剂可以通过促进基质细胞增殖, 从而抑制小鼠毛囊进入退行期, 延长生长期, 导致毛囊过度活跃和毛发的过度生长;同时Cy A还可以引起VEGF、HGF和神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 表达的增加[10]。

　　1.2、 抑制毛囊发育的因子

　　在毛囊生长发育过程中, 除了相应因子的促进作用外, 还有一些生长因子起着抑制作用, 它们通过促进细胞凋亡或抑制毛囊相关信号通路等方式诱导毛囊提前由生长期进入退行期。表皮生长因子 (Epidermal growth factor, EGF) 在毛囊形态发生中发挥着重要作用, 主要参与上皮细胞生长、增殖和分化过程, 促进毛囊间上皮细胞和成纤维细胞的增殖并诱导毛囊提前由生长期进入退行期;作为凋亡因子的Caspase和凋亡诱导因子 (apoptosis-inducing factor, AIF) 与毛囊细胞凋亡也有着密切关系;caspase-7[11]以及AIF都可以促进毛囊的凋亡。与压力相关神经激素-糖皮质激素 (Glucocorticoids, GHs) 受HFs分泌, 它会诱导真皮乳头细胞分泌DKK1 (退行期诱导剂) , 从而导致体内毛囊的生长应激出现障碍[12]。TR3, 又被称为NGFI-B、Nur77, 属于类固醇/甲状腺/类维生素A转录因子超家族的一员, 它在调节细胞生长和凋亡中发挥着重要的作用。TR3存在于毛囊干细胞隔间中, 它与雄激素 (Dihydrotestosterone, DHT) 有着协同作用, 调节DHT对角质细胞的部分抑制作用[13]。

　　另外, 近年发现小鼠Gsdma3基因的突变会干扰小鼠毛囊退行期的形成并上调caspase-3的表达, 从而促进细胞凋亡, 这说明Gsdma3对诱导毛囊进入退行期发挥着重要作用[14]。作为DNA复制的关键蛋白, 细胞分裂周期蛋白6 (Cell division cycle protein 6, CDC6) 在小鼠毛囊发育中也起到一定的作用。通过对K5-CDC6转基因小鼠的研究发现, 当CDC6在复层上皮细胞中过表达时会延长小鼠毛囊的休止期, 从而抑制毛囊生长发育[15]。

　　根据以上的理论实验基础, 总结与毛囊发育相关的因子 (表1) , 发现如血管内皮生长因子在内的一些生长因子和其他蛋白, 对毛囊的生长发育有一定的促进作用, 或是促进其尽早进入生长期, 或是通过抑制相关抑制因子间接地提高毛囊的增殖;还有一些凋亡因子, 凋亡促进因子以及一些蛋白因子对毛囊的生长发育有一定的抑制作用, 或是直接诱导细胞凋亡, 或是通过相关信号通路间接抑制毛囊的发育。

　　2、 毛囊发育相关的信号通路

　　毛囊是哺乳动物唯一终生呈周期性生长的器官, 毛囊的发育受到多个信号通路的调控。

　　2.1、 Wnt及其相关信号通路

　　作为一类分泌型脂质修饰糖蛋白家族, Wnt家族对毛囊的发育起着重要的调控作用[22]。Wnt信号通路可分为经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路。Wnt/β-catenin信号通路是由Wnt蛋白、β-catenin、松散蛋白和APC复合物等组成的经典Wnt信号通路, 具有调控毛发生长周期、促进毛囊分化的作用[23]。

　　在Wnt信号通路调控毛囊功能的过程中, 有一些与之相关的因子通过自身的结构功能特点直接或间接地影响毛囊生长, 如DKK1、SFRP2和SFRP4。DKK蛋白是经典WNT信号通路的抑制因子, 其表达于毛囊发育的起始期。过表达的DKK1会抑制毛囊的再生[18]。SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2) 是一类胞外分泌型卷曲相关蛋白, 是SFRP家族成员, 它作为Wnt信号的抑制剂, 既能抑制经典Wnt信号通路又能抑制非经典Wnt信号通路, SFRP2可能在退行期通过抑制角质细胞增殖和Wnt通路来影响毛囊生长[19]。重组人的SFRP2基因与重组小鼠的Wnt3a共同作用时会提高由Wnt3a调节的β-catenin的活性, 从而提高体外培养的毛乳头细胞的Wnt/β-catenin信号通路[24]。SFRP4 (secreted frizzled-related protein 4) 通过竞争性抑制Wnt因子与Frizzled受体的结合而抑制Wnt信号通路。转录组学研究发现Sfrp4、Wnt3、Wnt10a基因在绒山羊胚胎不同时期皮肤中呈现共差异表达, 可能在毛囊发生中发挥重要作用[25]。另外作为非经典Wnt信号通路的代表成分-Wnt5a对β-catenin信号活性及毛囊细胞的增殖和分化都有着重要的抑制作用[21]。

　　Sonic Hedgehog (SHH) 蛋白是Hedgehog (HH) 家族中的一种分泌糖蛋白。SHH是Hedgehog通路中惟一一个表达在毛囊上皮基板中的成员。SHH信号不仅与Wnt/β-catenin信号具有着相似的作用, 而且它还能通过影响真皮和上皮细胞的增殖, 从而调控上皮生长和毛乳头的形成, 是毛囊表皮基底细胞形成所必不可少的信号通路[26]。与Shh信号相关的Patched (Ptc) 和Patched-2 (Ptch2) , 是Shh信号重要的受体基因[27], Ptc和Ptch2可以通过影响Shh信号通路来影响毛囊生长发育。

　　表1 毛囊发育相关因子及其作用

　　注:“+”表示具有促进作用;“-”表示具有抑制作用。

　　与Wnt及SHH信号通路关系密切的还有外胚叶发育不全蛋白 (ectodysplasin-A, EDA) 信号通路。EDA是肿瘤坏死因子 (TNF) 家族的新成员, 它与牙齿、羽毛及毛发等结构的性状有关, 包括3个主要的基因产物 (EDA, EDAR, EDARADD) [28]。核转录调节因子 (NF-κB) 在表皮的形态发生过程中起着重要的作用, EDA可通过刺激NF-κB来调控Wnt和SHH等信号通路。当NF-κB缺失时, 小鼠的前基板将无法正常形成基板 (placode) [29]。在毛囊中的EDA信号通路可被归纳为EDA→EDAR→EDARADD→NF-κB→SHH、Wnt和FGF。作为NF-κB的靶基因LIM/同源框转录因子Lhx2如果缺失的话会使胚胎的毛囊发育表现出异常, TGF-β2信号也会参与到NF-κB-Lhx2通路中, 共同调节初级毛囊的发生[30]。EDA在毛囊中的生理活动需要与Wnt信号通路的一个靶基因 (EDAR) 结合才能进行, 它们通过激活细胞内受体EDARADD和NF-κB来调控相关信号通路;EDA/EDAR/NF-κB信号位于Wnt诱导信号的下游, 其主要作用是改变初生毛囊长出的毛发形状并使器官连续形成[29]。

　　2.2、 BMP/TGFβ及相关信号通路

　　骨形态发生蛋白 (BMP) 除BMP1外都属于转化生长因子β (TGFβ) 超家族成员。BMP是一种二聚体分子, 其成员有40多个。BMP需要通过与特定受体结合才能发挥其生物学功能。BMPs有两种受体:I型受体 (Bmp R-Ia, Bmp R-Ib, Act R-Ia) 和II型受体 (BMPRII, Act RIIA, Act RIIB) [31]。TGFβ在表皮和毛囊中的作用是抑制体外培养角质形成细胞的增殖。TGFβ/BMP在毛囊生长和发育中的作用相似, 都是抑制细胞增殖, 促使毛囊由生长期过渡到退行期。作为BMP的拮抗因子, Noggin对BMP有着调控作用, 生长期毛囊BMP信号下调, 而Noggin增加。另外, 构建缺失Noggin型转基因小鼠并给与于Noggin蛋白刺激, 能诱导原本处于休止期的毛囊进入生长期[32]。Hoxc13属于Hox (Homobox) 基因家族Abd-B类成员之一, 与毛囊形成和毛发生长密切相关。TGF-β1信号可以通过磷酸化的smad2促使毛囊进入退行期, 而Hoxc13则可以通过抑制磷酸化smad2的活性来调控毛囊周期, 延长生长期[33];FOXC1转录因子作为Fox转录因子家族的成员之一在毛囊中的作用是激活Nfatc1和BMP信号, 从而调控毛囊干细胞的静止[34]。在毛囊干细胞及隆突部中, FOXC1主要作为转录调节器来行使功能, FOXC1的缺失会缩短毛囊的生长周期并引起毛囊干细胞的过度生长[34,35]。

　　Notch信号通路与BMP/TGFβ信号通路关系密切。Notch信号通路具有高度的保守性, 在毛囊的形态发生中Notch家族成员对毛囊的分化和成熟起着至关重要的作用。当毛囊中存在Notch时, 它不仅会通过抑制TGF-β来为成熟毛囊细胞进入生长期提供最佳环境, 而且Notch信号通路还有助于毛囊结构的维持;当毛囊中的Notch缺失时, 内根鞘细胞将不能增殖分化, 毛母质的上皮细胞会表达异常而毛囊细胞的结构也会难以维持[36]。

　　2.3、 FGF信号通路

　　成纤维细胞生长因子 (Fibroblast growth factor, FGFs) , 不仅是许多生物过程, 包括血管生成、伤口愈合和胚胎发育等所必需的[37], 而且也是调控毛囊周期性变化及被毛的潜在的调控因子之一。FGF-FGFR-RTK-Ras-MAPK信号通路参与细胞增殖、分化、迁移过程, 同时调节组织形成及修复等生理生化过程。FGFs家族由22个结构相关的蛋白 (FGF2, FGF4, FGF5, FGF7, FGF10, FGF18, FGF22) 组成, 它们在神经元的功能、发育和代谢以及皮肤和毛囊中起着重要的作用。FGF2可以促进毛乳头的增殖和真皮肤成纤维细胞的有丝分裂[38], 还可以作为FGF7毛囊生长期的拮抗剂。当FGF2表达下降时, 毛囊将会进入生长期;FGF4[16]、FGF10[17]在毛囊细胞中起着积极的促进作用;FGF5作为头发的周期调控因子, 具有诱导退行期的作用, FGF5突变后, 可以影响毛发的生长, 从而增加人睫毛生长[20];FGF7可激活毛母质细胞的Wnt信号通路, 从而延长毛囊的生长期并且使毛囊延迟进入退行期。FGF18的m RNA主要存在于生长期毛根鞘和休止期毛囊隆突部中, 它的主要作用是刺激DNA合成皮肤成纤维细胞, 真皮乳头细胞和表皮角质形成细胞等, 从而维持毛囊干细胞静止[39]。

　　与FGF信号通路具有相似功能的还有Gab1。与Grb2偶联的接头蛋白Gab1是哺乳动物体内含量最多、分布最广的Gab家族蛋白。作为受体酪氨酸激酶的下游, 被多种酪氨酸激酶受体激活。Gab1是介导毛发周期和毛囊干细胞自我更新的关键信号。突变小鼠的Gab1基因后, 小鼠毛囊将不会进入退行期并且毛囊干细胞也会失去静止状态和活力, 从而不能在隆突部建立干细胞小体。但是如果有条件的持续性激活MAPK信号通路, 则可以恢复毛发周期和干细胞静止。Gab1和MAPK信号通路在调控毛发周期和毛囊干细胞自我更新过程中有着重要作用[40]。

　　2.4、 JAK-STAT信号通路

　　JAK-STAT信号是一种高效、高度调节系统, 主要用于对基因的表达调控。JAK-STAT信号通路名称的由来涉及20世纪90年代早期两个蛋白质家族的发现和克隆:Janus激酶 (JAK) , 包括4个酪氨酸激酶 (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) ;信号转导与转录激活因子 (STAT) , 含有7个转录因子 (STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、Stat5a、STAT5b和STAT6) 。JAK-STAT通路对毛囊干细胞的活化有调控作用, Harel等[41]通过研究发现, 使用托法替尼等药物局部抑制JAK-STAT信号通路可以促进斑秃的小鼠和人毛发快速生长, 这一发现为通过局部影响毛囊周期来治疗脱发症提供了新的思路。

　　3、 展望

　　毛囊的发生、增殖、发育及生长周期是受许多因素调控的, 调控其生长发育的分子机制目前仍存在许多不清楚的地方。 (1) 毛乳头细胞、毛囊基底上、下层细胞及毛囊干细胞池等在毛发生长过程中的具体作用机制。 (2) 信号通路对毛囊有着十分重要的影响, 但是与信号通路相关的因子及相关因子间的相互作用及其机理还有待进一步验证和探究。 (3) 研究发现许多基因及其产物、激素、生长因子及分泌的胞外蛋白质对毛囊生长有着促进和抑制作用, 然而, 这些功能基因、因子自身表达的调控机制是什么, 它们彼此间是否有相互作用, 它们与多种信号通路间的相关性及其作用机制尚待深入研究。总之, 随着对毛囊发育及毛发生长的影响因子及调控机制研究的不断深入, 已经有越来越多的与毛囊周期及其形态发育相关的基因、活性蛋白和信号通路陆续被发现并验证。相信将会有更多影响毛囊发育和毛发生长的因子和调控机制被发现和阐明, 为动物绒毛产业和人类临床治疗提供帮助。

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