化工论文
经 皮 给 药 系 统 （transdermal drug deliverysystems,TDDS）是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收后进入血液循环达到有效的血药浓度而产生药效的一类制剂。TDDS 能够避免口服给药的肝脏首过效应及胃肠道失活，维持恒定的血药浓度或生理效应，延长作用时间；同时，TDDS 还具有用药方便、减小患者用药痛苦、提高患者的依从性等优点。因此，TDDS 的研究越来越受到业界重视，成为外用制剂研究的热点。
但是，皮肤最外层的角质层对于大多数外源性物质包括药物都会产生屏障作用，药物透过皮肤的速率较慢或透过量达不到有效治疗浓度，就不能发挥最佳的治疗作用。为解决这一难题，药学研究者将透皮吸收促进剂（penetration enhancers,PE）引进到 TDDS 中，并广泛应用[1-2].PE 是指能提高或增加药物透皮速率或透皮量的物质。理想的 PE 应对皮肤无损伤或无刺激，无药理活性和过敏性，且理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性。事实上，完全符合以上要求的 PE 几乎不存在。因此，开发新型具有更佳促渗透效果的 PE 成为TDDS 的重要环节。目前常见的有化学 PE、天然 PE 和多元 PE.兹就 PE 的研究进展综述如下。
1 化学透皮吸收促进剂
化学 PE 包括醇类、酰胺类、酯类、乙二醇醚类、脂肪酸类、吡咯烷酮类、亚砜类、表面活性剂类及萜类[3].其中，醇类如丙二醇，酯类如肉豆蔻酸异丙酯等常见于 TDDS.
1.1 常用化学透皮吸收促进剂
目前，已有多种以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯等为 PE 的 TDDS 被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[3].
1.1.1 乙醇 乙醇是在 TDDS 中应用最广泛的短链醇。Charles M Heard 等[4]研究了乙醇对甲灭酸的透皮促进作用，在无限剂量下，将含 5%、10%、25%浓度乙醇的甲灭酸制剂应用于猪耳部皮肤，结果甲灭酸的透皮量对乙醇产生浓度依赖性，在乙醇浓度为 5%~25%范围内，随乙醇浓度的增加，甲灭酸的透皮量也增加，用甲灭酸的稳态透皮量对乙醇浓度作图，线性相关系数可以达到 0.988.
1.1.2 丙二醇 丙二醇属于二醇类化学透皮吸收促进剂，在局部外用制剂及 TDDS 中广泛应用。BonnistEY 等[5]利用光谱技术检测丙二醇中的肉桂醛在体外透过猪的皮肤。结果显示，肉桂醛透皮量与丙二醇的透皮量有直接关系。Watkinson RM 等[6]研究了无限剂量下丙二醇对布洛芬透皮量的影响，在饱和的丙二醇水溶液中，随着丙二醇体积分数的增加，布洛芬的透皮量增加。
1.1.3 肉豆蔻酸异丙酯 肉豆蔻酸异丙酯属于脂肪酸酯类 PE,是在 TDDS 中应用最多的脂肪酸酯类。PE王氏等[7]
研究了不同 PE 对良肤乳膏中丹皮酚、白鲜碱、梣酮和甘草次酸的体外透皮吸收及皮肤滞留量的影响。结果表明，3%肉豆蔻酸异丙酯对良肤乳膏中有效成分的促透效果较其他 PE 好，对丹皮酚、白鲜碱、梣酮、甘草次酸的促透倍数依次为 1.52、1.24、1.73、3.21 倍（P<0.05），并对甘草次酸的皮肤滞留量增加倍数为 1.96 倍（P<0.05）。
1.2 新型化学透皮吸收促进剂
1.2.1 壬代环戊双醚 沙氏等[8]合成了一种新型透皮吸收促进剂--壬代环戊双醚（2-正壬基-1,3-二氧戊环），并以丹参凝胶为模型药物，以丹参酮ⅡA 为定量有效成分，用 1%、3%、4%、5%浓度的壬代环戊双醚与 4%氮酮对丹参凝胶的体外释放量进行比较，14 h后，其体外释药量分别为 1.258%（空白组）、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%（氮酮组）。表明不同浓度的壬代环戊双醚对丹参凝胶中丹参酮ⅡA 透皮吸收均有促进作用，且随着壬代环戊双醚浓度的增加而增加，但4%浓度壬代环戊双醚与5%浓度壬代环戊双醚的透皮无明显差异；4%浓度氮酮的透皮量略小于 4%壬代环戊双醚，但无明显差异。
1.2.2 N- 三 甲 基 壳 聚 糖 N- 三 甲 基 壳 聚 糖（N-trimethyl chitosan,TMC）是壳聚糖的一种水溶性衍生物，具有良好的生物相容性，作为多功能性辅料，已被广泛应用于医药工业中[9].近年来，TMC 作为透皮吸收促进剂应用于 TDDS.罗氏等[10]在研究 TMC 对芦荟凝胶透皮吸收促进作用的体外研究时，用季胺化程度为60%的TMC（TMC60）分别制备含2% TMC60（TMC60组）、含 2%氮酮（阳性组），以及无透皮吸收促进剂组（阴性组）的芦荟凝胶，其稳态透皮速率分别是 0.64、0.69、0.37[J,μg/（cm2?h）].结果表明，TMC60 具有良好的促透作用，促透效果与氮酮相当。谢氏等[11]
研究了 TMC对尼莫地平凝胶透皮吸收促进作用，结果以 TMC60 为PE,空白组、氮酮组、TMC60 组及油酸组的稳态透皮速率分别为 6.59、13.22、16.39、16.77[J,μg/（cm2?h）],与空白组相比，TMC60 对尼莫地平凝胶有显着的透皮吸收促进作用（P <0.05），且作用强度明显优于氮酮（P<0.05），与油酸相似（P>0.05）。
1.2.3 油酸树状大分子 Rahul S Kalhapure 等[12]合成了基于油酸的树状杂脂 A1E、A2E、E1E、E2E 共 4个化合物，用双氯芬酸钠作为模型药物，油酸作为对照组，分别用 1%浓度的 A1E、A2E、E1E、E2E 作为 PE,研究它们对双氯芬酸钠透皮量的影响。结果显示，油酸透皮增强比为 1.87,4 个树状杂脂的透皮增强比分别为 2.02、2.58、3.33、3.39.所以，与油酸相比，这 4 个树状杂脂都可增加双氯芬酸钠的透皮量，其中E2E 表现出最高的透皮增强比。因此，基于油酸的树突状杂脂作为 PE 用于亲水性药物的 TDDS 具有很大潜力。
1.2.4 6-氨基己酸衍生物 Katerina Brychtova等[13]用 6-氨基己酸合成了一系列新的化学 PE--2a~2g（见图 1）及 5a~5g（见图 2）。以茶碱作为模型药物，油酸作为对照组，研究这些化合物的透皮参数。
结果显示，与油酸相比，这些化合物都体现了不同程度的增强茶碱透皮量的作用，油酸的透皮增强比为1.13,而 2e和2f 的促透效果最佳，透皮增强比分别为3.54、3.51.
2 天然透皮吸收促进剂
天然 PE 多为中药或其提取物，具有效果好、不良反应小、价格低廉等优点。研究较多的有薄荷、桉叶、冰片、丁香、肉桂等多种中药挥发油或提取物，应用过程中既可单用又可合用，既可作为一味药，又可促进药物的经皮吸收。
2.1 薄荷醇
薄荷醇又称薄荷脑，属类环己烷单萜衍生物，存在于薄荷油中。薄荷醇是近年来常用于中药制剂中的一种天然 PE,其对亲水性和亲脂性化合物的透皮吸收均有显着促进作用，且对脂溶性药物的促透作用更明显。朱氏等[14]研究了薄荷醇对酮康唑的透皮促进作用，结果显示，薄荷醇可显着提高酮康唑的透皮速率，24 h内3%薄荷醇可使酮康唑的透皮速率增加2.16倍。夏氏等[15]研究了月桂氮卓酮和薄荷醇对复方积雪草苷凝胶体外透皮吸收的影响，结果单独使用薄荷醇或月桂氮卓酮时对复方积雪草苷均有较强的透皮吸收促进作用。
2.2 桉叶
桉叶含挥发油0.92%~2.89%,主要成分是1,8-桉油素、蒎烯、香橙烯、枯醛、松香芹醇等。陈氏等[16]
以尼莫地平为模型药物，对桉叶油和氮酮的促透作用进行了比较。结果表明，无 PE 组的渗透系数为7.64[μg/（h?cm）],时滞 2.15 h;单用桉叶油组的平均渗透系数值为无PE组的21.43倍，平均时滞为1.23 h;单用氮酮组的平均渗透系数值为无 PE 组的 6.51 倍，平均时滞为 2.27 h.
2.3 冰片
冰片是龙脑和异龙脑的混合消旋体。袁氏等[17]对未加冰片的白斑霜软膏和冰片浓度分别为 0.3%、0.5%、0.7%的白斑霜软膏分别进行体外透皮吸收实验。结果表明，随着处方中冰片含量的增加，软膏中的氟尿嘧啶（5-Fu）和地塞米松磷酸钠（Dex）的透皮量增加，当冰片含量为 0.3%时，对 5-Fu 的透皮吸收有一定的促进作用但不明显（P>0.05），而对 Dex 有明显的透皮吸收促进作用（P<0.01）；当冰片含量为0.5%时，对 5-Fu 和 Dex 均有明显的透皮吸收促进作用（P<0.01），5-Fu 的最高增渗倍数为 1.62,Dex 的最高增渗倍数为 2.78.张氏等[18]研究了双环单萜类 PE（冰片与樟脑）对川芎嗪透皮吸收的影响及其作用机制，选用猪皮做透皮实验，分别以冰片、樟脑和氮酮作为 PE,观察对川芎嗪的透皮量的影响，与空白对照组（0.75）相比，其透皮量分别为 7.28、4.12、0.74[?g/（cm2?h）],结果以冰片为 PE 时川芎嗪的透皮量最大。
3 多元透皮吸收促进剂
单独使用一种PE可以增加药物透皮量，但透皮速率相对较小，透皮量往往达不到治疗要求。随着对 PE研究的进一步深入，2 种及以上 PE 联合使用，或一些天然 PE 与化学 PE 复合而成多元 PE 已成为 PE 研究的主要方向[19-23].联合使用 2 种及以上 PE 可以发挥协同作用，有效提高药物的透皮速率及透皮量。耿氏等[19]研究伊维菌素体外透皮吸收影响因素时发现，单独使用丙二醇、桉叶油、冰片、氮酮、二甲基亚砜（DMSO）均可提高伊维菌素的透皮速率，其增渗倍数分别为 1.79、4.60、4.00、2.50、4.99 倍，且以 DMSO 和桉叶油促透作用较好；而复合使用 4%桉叶油+1.5%氮酮+3.5%冰片可使药物增透倍数达到24.62 倍。Mamoru Naruse 等[20]制备了一种新型 N-甲基-D-天冬氨酸受体阻断剂CNS5161的经皮给药制剂，研究发现，当混合使用 1.5%丙二醇+3%己二酸二异丙酯+5%聚维酮时，可使 CNS5161 的透皮量提高1.8倍，且可使 CNS5161 保持 18 个月不产生结晶。许氏等[21]研究PE对双氯芬酸钠的透皮吸收促进作用，单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的透皮吸收促进作用，但显效较慢，而薄荷醇、氮酮和丙二醇联合使用时，促透效果更加明显，显效速度也明显加快。王氏等[22]用薄荷醇的多元 PE 对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收作用进行比较，结果 2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇组成的多元 PE 对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显着的促进作用。王氏等[23]研究了复方穿蛭透皮贴中 PE,选择氮酮、丙二醇及薄荷醇用量3个因素为考察对象，每个因素确定 3 个水平，采用 L9（34）正交表制备实验样品，依据各因素均值比较结果，确定 3%氮酮+3%丙二醇+1%薄荷醇为最佳 PE 用量。
4 展望
近几年，国内外对 TDDS 的研究和应用进展较快，许多经皮给药产品已应用于临床，并取得了较好的效果。单大部分经皮吸收的药物尚不具备足够的透皮渗透性，所以，选择合适的 PE,提高药物透皮速率和透皮量，对药学工作者来说无疑是一个急需解决的难题。
化学 PE 有效浓度低，促渗作用强，但要求其具有稳定的理化性质和较小的皮肤刺激性，且不能与主药发生配伍禁忌；天然 PE 在处方中既有成药的作用又有透皮吸收促进作用，皮肤刺激性小，但应用于制剂中时会影响一些制剂的外观，且工艺较复杂。此外，目前对 PE 的研究还存在诸多不足，如在对化学 PE 促透作用的研究中，较少涉及透皮速率及透皮量的研究，实际应用中的机制也不是很明确；许多研究数据是在无限剂量的 PE 条件下进行实验，有可能会高估 PE 的促渗能力。因此，今后在实验设计中应确定 PE 在制剂中的用量；另外，PE 的促渗机制及联合应用 PE 可能的协同作用需进一步深入研究。
参考文献：
[1] Amit Alexander, Shubhangi Dwivedi, Ajazuddin, et al. Approachesfor breaking the barriers of drug permeation through transdermaldrug delivery[J]. Journal of Controlled Release,2012,164（9）：26-40.
[2] Gupta MM, Soumya Singh, Renu Jindal, et al. Penetrationenhancer:role in transdermal drug delivery system[J]. PharmacieGlobale,2012,3（9）：1-8.