快感缺失的表现、诊断、生物学基础及治疗

　　快感缺失( anhedonia) 是指人们不能体验到愉悦，或对快乐体验能力下降，是抑郁症的核心症状之一，对抑郁症的临床诊治具有重大意义。精神疾病的诊断和统计手册第 4 版( Diagnostic and statistical manual ofmental disorder: 4th edition，DSM-Ⅳ) 将抑郁心境和快感缺失列为重度抑郁症最重要的两个诊断标准。

　　精神病理学认为，快感缺失可能是抑郁症的特征性情绪障碍，并使之区别与其他精神疾病。大部分抑郁症患者存在兴趣感、愉快感、情感体验减退或消失，表现为内心不能体验到或不能感受到外界事物所具有的欢乐愉悦情绪或情感体验。

　　1 快感缺失的表现

　　有研究估计，约 37%被确诊为抑郁症的患者存在快感缺失的临床症状。多数患者快感缺失的症状表现为 4 种: 第 1 种是丧失了从快乐活动中或高兴的事物中获得高兴愉悦的体验，常诉“明知道是该高兴的，可就是高兴不起来”; 第 2 种主要表现为兴趣感体验的减退，感到对外界事物兴趣索然，了无生趣，常诉“以前感兴趣的东西，现在都觉得没意思了”; 第 3 种主要表现为患者内心对常见的喜怒哀乐悲恐惊等情感体验感受不能，对悲痛哀伤的事情缺乏触动，常诉“我是个麻木的、没有感情的人”; 最后一种患者可能对外界事物的刺激还能有相应的内心体验，但主观上无法表达出来，常表现为“想哭却哭不出来”。快感体验能力是健康心理的必备要素，快感体验能力的恢复在抑郁症治疗中扮演重要角色。

　　2 快感缺失的诊断和临床评估

　　快感缺失的临床表现具有多样性，但是在临床诊断中，对快感缺失的动机缺乏和快感体验减少并没有进行区分。神经心理学研究表明，人类获得快感的过程分为期待性阶段( appetitive phase) 和消费性阶段( consummatory phase) 两种，两者既单独存在，又相互关联。通常，将和未来活动关联的愉悦体验称为期待性快感，将直接参加活动时的愉悦体验称为消费性快感。期待性阶段损害造成患者对事物趋向性能力下降，并丧失追求快乐的能力( 如探索、追寻) ，即期待性快感缺失; 而后者的损害则造成患者体验快感的能力下降( 如吃东西、满足性欲) ，即消费性快感缺失。

　　2006 年 MIDAS ( Rhode Island Methods to ImproveDiagnostic Assessment and Services) 项目组发表了一系列论文，探索心理方面的 DSM 标准，他们逐一对比了DSM-Ⅳ的症状，如无助或绝望、情感反应匮乏、内驱力减少( 类似快感缺失中动机缺乏) 。结果表示，内驱力减少在抑郁症的诊断标准中所占的比例排到第二( 50. 1%) ，仅次于心境低落( 61. 2%) ，且超过了 SCID( Structural Clinical Interview for DSM Axis-I Disorders)对快感缺失的评估( 29. 7%) 。而事实上，只有心境低落和快感缺失影响了诊断结果。

　　快感缺失症状的严重维度评估，主要是通过自我报告的方式来实现的。最常见的是量表评估的方式，既往量表大多强调了响应积极刺激的愉悦体验，很少提及驱动力或动机的减少。这些测试包括了 Chapman快感缺失量表、阴性症状量表( SANS) 、Fawcett Clark快感量表( FCPS) 、Snaith-Hamilton 快感量表( SHAPS)以及愉快情绪体验量表( TEPS) 。值得注意的是，一些量表的开发主要是为了研究精神分裂症的阴性症状，而非抑郁症中的快感缺失。抑郁症中具体评价快感缺失症状的往往只是非常少的条目: 如 17 项汉密尔顿抑郁量表( HAMD) 中只有 1 项，21 项 Beck 抑郁量表只有 4 项，30 项抑郁症状清单中也仅有 4 项。重要的是，这些量表中都没有对快感缺失的愉悦体验和动机缺乏这两个方面进行区分。近年来，Gard 等研制的快感时空体验量表( TEPS) 来评估期待性和消费性快感是很大的进步，它被应用于确定快感缺失的分型，这是非常必要的。由 Watson 等研制的情绪-焦虑问卷( MASQ) ，包括了一些与积极性降低和兴趣减退相关的条目，其中的一些同快感缺失方面有关。然而，这些条目并没有从那些具有较大异质性的量表中单独出来。在针对快感缺失的量表中，SHAPS 量表能够最大程度地反映快乐能力，FCPS 量表也能部分测量快乐能力，Chapman 量表虽与抑郁有一定相关，却与快乐能力相关不显著，TEPS 量表从设计上讲是用于测评持久性的个体差异，对治疗或干预引起的快感缺失的变化是否敏感仍不清楚。因此，这些不同形式快感缺失界线仍是模糊的，需要进一步区分研究。

　　3 快感缺失的生物学基础

　　研究显示，快感缺失的评估诊断包括了愉悦的动机和体验两个部分，现在的研究很大程度上强调了后者。许多研究中，将愉悦的动机，即期待性快感对应于“欲望”系统，将愉悦的体验，即消费性快感对应于“喜欢”系统。“欲望”和“喜欢”系统的影响已经涉及到各个脑区、神经环路和神经递质，包括多巴胺( DA) 和阿片类神经肽，皮层下的结构如基底节区和纹状体( 特别是伏隔核 NAcc) 、腹侧被盖区( VTA) 、黑质( SN) 、杏仁核和海马，以及皮层区域如腹内侧前额叶皮层( VMPFC) ，包括眶额叶皮层 ( OFC) 、前扣带皮层( ACC) 和内侧前额叶皮质( mPFC)。

　　3． 1 “欲望”型奖励: DA 和纹状体通路

　　位于 SN 和 VTA 的致密部内，DA 神经元分为3 个通路。背侧尾状核和豆状核的黑质纹状体通路终端在很大程度上牵连着运动控制和学习习惯。中脑边缘通路终止于腹侧纹状体( 包括 NAcc) 、杏仁核和海马，是和联想学习、奖励激励和强化最密切关联的。中脑皮层通路投射到皮层区域，包括 ACC 的致密神经分布、眶额叶皮质的端子、内侧前额叶皮层和岛叶。第 3 条通路是和工作记忆、注意力和抑制控制力密切相关的。

　　DA 介导“欲望”奖励中扮演角色的初步证据，源于 NAcc DA 神经突触的 6-羟基多巴胺( 6-OHDA) 病变不影响大鼠的享乐反应。系统给药主要作用在DA 位点的精神病药物后，类似的效果也被发现，这同样没能改变享乐反应。使用内源性 DA 合成缺陷的转基因小鼠，即使是脑内 DA 高度耗尽的小鼠仍然喜欢蔗糖水胜于普通水，并表现出了吗啡诱导的条件性位置偏好。这些结果提供了明确的证据，表明DA 并不足以让享乐反应发生，也不是享乐反应发生的必要条件。

　　DA 作用的药物，尤其是 D2 受体激动剂，在抑郁症动物模型中有着抗抑郁的属性。事实上，大量研究表明，各种类型抗抑郁药物的长期给药显示了 NAccD2 型受体结合灵敏度增加的一个共同的效果，即增加了精神兴奋剂的精神运动性反应。这种效果在长期使用三环类抗抑郁药和 SSRIs 治疗后被观察到，即使这些药物的急性作用主要是通过血清素和去甲肾上腺素机制介导的。然而，这些药物的抗抑郁作用可以完全被 D2 型受体拮抗剂阻断。

　　3． 2 “喜欢”型奖励: 阿片类药物、杏仁核和腹内侧前额叶皮质

　　涉及愉悦感享乐体验的主要神经化学物质是内源性阿片类药物。在功能上，这些肽已被证明在主观性幸福感体验上起到了主要的功能作用。阿片类受体在腹侧纹状体( 尤其是 NAcc 的外壳) 广泛存在。这些受体的刺激被认为是对食物以及其他可能的自然奖励享乐反应的基础。在人类中，纹状体和内侧前额叶皮层的 μ-阿片受体被和情感反应紧密联系在一起。

　　有研究表明，阿片类系统在“喜欢”奖励起到了举足轻重的作用。在注射 μ-阿片受体激动剂后引起“喜欢”反应增加的区域被称为“享乐热点”。其中伏隔核和腹侧苍白球的外壳这两个区域已被确定( 其他区域的可能性还有待鉴定) 是情感愉悦反应的主要中心。阿片类功能也被提出作为 DA 能药品滥用的主要机制，如安非他明和可卡因诱导的主观欣快感，有证据表明阿片类拮抗剂共同给药会显著削弱使用精神兴奋剂后报告的主观效果。

　　4 快感缺失的治疗

　　事实上，目前大约有 20% 的抑郁症患者一线的药物( SSRIs) 疗法治疗效果欠佳，更有高达 60% 的患者治疗后仍残留某些症状，尤其不能够充分改善抑郁症快感缺失症状。这类患者是否因为快感体验能力的持续受损而影响了疾病的恢复尚不得而知，存在快感缺失症状一般预测着治疗反应不佳，在临床上却缺乏有效的应对手段。如果快感缺失的评估有所改善，这可能潜在成为行为学或生物学疗法评价特定类型治疗反应的一个关键指标。某些治疗方法未必对抑郁症所有的症状一定起效，但有可能对具有快感缺失的抑郁症更有效。这种量身定制的个体化治疗形式是提高临床疗效的主要手段，也是临床医生努力的方向。

　　4． 1 药物治疗

　　在药物治疗方面，为探索动机缺乏的快感缺失患者的个体化治疗方案，可以使用 DA 活性药物( 包括精神兴奋剂、多巴胺激动剂、和 NE/DA 再摄取抑制剂安非他酮) 疗法。目前获 FDA 批准的 DA 活性的抗抑郁药物中，得到最广泛临床实践的是安非他酮。安非他酮对 5-羟色胺功能几乎没有直接影响。一些探索安非他酮临床剂量的研究报告，多巴胺转运蛋白在纹状体的占有率为 14% ～26%，这与 SSRIs 类药物给药后 5-羟色胺转运蛋白占有率水平( 80%) ，以及强化精神兴奋剂下的多巴胺转运蛋白占有率( 50%)比较起来相对较低。这些结果表明，安非他酮通过多巴胺转运蛋白的阻断来直接增加突触 DA 含量的能力可能只占其抗抑郁作用的一部分。还有研究表明，安非他酮提高了细胞内囊泡单胺转运体2( VMAT2) 蛋白的活性，其可通过增加突触前池中的可用 DA 来提高细胞外的 DA 含量。安非他酮也可以通过其作为去甲肾上腺素转运体抑制剂( NET) ，它是前额叶区域DA 主要的转运蛋白，来发挥超越 DA 功能区域的特异性影响。最后，更近的工作已经表明了安非他酮降低了烟碱型乙酰胆碱受体的活性，这在抑郁症的精神症状治疗中起到了作用。

　　临床前研究表明，安非他酮可以成为快感缺失的症状优良的治疗。安非他酮治疗大鼠表现出强迫游泳实验和悬尾实验中不动的时间减少，并在累进任务中表现出为了食物奖励更强的工作意愿。此外，D1型和 D2 型受体拮抗剂共同给药后安非他酮的影响被阻断了，说明了安非他酮的作用是通过 DA 机制部分介导的。此外，使用慢性或急性安非他酮剂量的治疗组大鼠表现出对外侧下丘脑的颅内自我刺激阈值降低，并增强对条件强化物的反应。然而，安非他酮的药理学特征非常复杂，且在动物和人体上对奖励处理可能依赖于不同的机制，其中一些仍没有被完全了解。

　　虽然我们强调 DA 功能在病理生理学和动机性快感缺失治疗中的作用，但 DA 仅仅代表了神经生物学系统中的一个组成部分。新型化合物对抑郁症治疗已经很少直接作用于单胺系统，而更多的是在单胺调节或交互作用的系统，比如谷氨酸。近期证据表明，抑郁症可能和包括 ACC 在内的前额叶区域的谷氨酸功能降低有关，尤其是快感缺失症状的个体。另外，Boyer 等早在 2000 年就发现选择性 5-羟色胺回收抑制剂( SSRI) 舍曲林能显著改善抑郁症患者的快感缺失，并且发现舍曲林在 8 周的治疗过程中最先改善患者的焦虑症状( 0 ～ 7 d) ，再改善抑郁症状( 7 ～21 d) ，最后才显著改善快感缺失症状 ( 21 ～ 56 d) 。

　　2011 年 di Giannantonio 等的研究也发现，新型抗抑郁药阿戈美拉定对抑郁症的快感缺失疗效明显，从治疗的第 2 周起就出现显著疗效，并持续到 8 周末治疗结束。2012 年 Martinotti 等进一步比较了阿戈美拉汀和文拉法辛缓释剂对快感缺失的疗效，结果发现，尽管二者对抑郁症的整体疗效相似( 汉密尔顿抑郁量表评分) ，但阿戈美拉汀对快感缺失的疗效显著优于文拉法辛缓释剂。

　　4． 2 心理治疗

　　行为激发( BA) 最初发展是作为认知行为疗法( CBT) 的一个组成部分，但它可能特别适合伴动机性缺乏快感缺失的情况，尤其是对生活中事件灾难化解释和不断责难自己的患者，其治疗目标是在参与奖励和非奖励行为时帮助患者识别并作出为加强积极体验付出努力的行为选择。

　　初步证据表明，通过强调动机行为增加，BA 的治疗效果可能超越 CBT，尤其是在患者被诊断为人格障碍共病时。此外，BA 也包括了处理决策性快感缺失的具体技术。在这样的技术中，治疗师鼓励病人不要等到“觉得喜欢”才去参与到某个奖励活动中，从而规避抑郁症相关的由于缺乏动机所致的奖励决策障碍。

　　近期来自影像学的研究也提示了 BA 可以特异性针对奖励系统。鉴于 fMRI 研究已经表明了 CBT 的治疗反应导致了杏仁核对负性刺激的敏感性逐步降低，使用 BA 的成功治疗可在预期奖励过程中增加纹状体中 BOLD 信号。

　　5 展 望

　　目前快感缺失的临床定义过于宽泛，抑郁症的研究必须关注到这些区别以开发专门的神经生物学模型和新的治疗目标。由于快感缺失存在多方面的分型，快感缺失需要比现行 DSM 标准或者通用的自我评估报告中所提供的更为透彻的特征。从快感缺失被提出至今，神经生物学系统涉及奖励处理的理解已呈几何级增长，而对快感缺失结构的研究相对保持不变。我们希望今后能够从不同层面来区别和定义快感缺失，阐明快感缺失在抑郁症发病中的重要作用，深入探讨研究其神经生物学机制和对患者治疗及预后的影响，并以此针对不同症状的患者量身定制治疗方案，以提高临床疗效。