糖尿病并发急性脑梗死的危险因素与干预

　　摘   要：  通过了解动脉粥样硬化的形成、促凝血机制、侧支循环的代偿能力等糖尿病并发急性脑梗死的多靶点机制, 早期给予靶向干预措施, 从而减少和延缓血管病变的发生和发展, 降低急性脑梗死的发病率、致残率和死亡率。

　　关键词：  糖尿病并发急性脑梗死，多靶点机制

　　缺血性脑卒中是人类有高致死率、高致残率、高复发率的疾病, 糖尿病则是一种以高血糖和葡萄糖不耐受为主要特征的代谢疾病, 易并发血管、神经、视网膜、肾脏、心脏等多个系统与脏器的慢性损害以及功能障碍症状, 临床实践证明, 糖尿病已经成为脑梗死患者发病的独立危险因素[1], 糖尿病患者并发脑梗死几率明显高于非糖尿病患者, 一方面, 糖尿病患者脑梗死的风险是非糖尿病患者的1.5-3倍;另一方面, 脑梗死患者的糖尿病患病率在10%-20%之间[2]。通过了解动脉粥样硬化的形成、促凝血机制、侧支循环的代偿能力等糖尿病并发急性脑梗死的多靶点机制, 早期给予靶向干预措施, 从而减少和延缓血管病变的发生和发展, 降低急性脑梗死的发病率、致残率和死亡率。

　　1 糖尿病并发急性脑梗死的危险因素

　　1.1 动脉粥样硬化

　　1.1.1 动脉粥样硬化定义及发病机制

　　动脉粥样硬化是多因素疾病, 是最常见和最具有危害性的疾病。其特征是内膜增厚, 形成粥瘤或纤维斑块, 并主要累及大、中型动脉, 使动脉壁变硬, 管腔狭窄, 中膜弹性减弱, 并可导致严重的并发症, 包括缺血性心脏病、心肌梗死、脑卒中和四肢坏疽等。

　　动脉粥样硬化被看作是一个动态、连续的几个阶段[3], 动脉粥样硬化是一个复杂的和多方面的过程的疾病, 在此过程中, 脂蛋白聚积, 内皮功能障碍, 泡沫细胞的形成, 脂蛋白的保留, 氧化应激, 炎症导致斑块的形成和进展, 血小板聚集, 斑块破裂, 血栓的形成。高血压、高血脂和糖尿病可致血管完整性受损, 血管内皮一旦受到损伤, 就会触发氧化应激过程, 扰乱了细胞正常的增殖和凋亡, 吞噬性单核细胞来源的巨噬细胞穿透内膜, 协助脂质氧化和随后积聚, 持续巨噬细胞和随后的形态学改变, 以及脂肪条内泡沫细胞的形成, 伴随着平滑肌细胞发生迁移并增殖, 与增殖的成纤维细胞一起形成纤维斑块。

　　1.1.2 动脉粥样硬化的危险因素

　　动脉粥样硬化的危险因素有年龄、脂质紊乱、高血压、糖尿病、高尿酸血症、肥胖、遗传因素等[4], 其中以糖尿病、脂质紊乱、高血压最为常见。

　　糖尿病性血管病变可涉及大、中、小动脉, 大、中血管的主要病变基础是动脉粥样硬化, 在患有糖尿病的患者中, 老化红细胞增多, 可变性降低, 导致血糖黏稠度增加, 血小板粘附在血管壁的能力增强, 并且加上胆固醇合成增加、脂代谢异常, 很容易诱发全身性小动脉硬化, 导致诸多病理改变血管出现缺血、缺氧及玻璃样变等[5]。高血糖常伴随着机体一系列代谢障碍, 一个可能的联系是, 与脑血管疾病有关的脂质代谢可能在糖尿病的发展中起一定作用。糖尿病患者伴随的糖、脂代谢紊乱会在一定程度上损害患者的血脑屏障, 然后会发生缺血缺氧性损伤, 提高脑梗死发生的潜在风险率。

　　脂质紊乱亦为脑血管病变的危险因素, 脂代谢紊乱与糖代谢紊乱互相影响, 共同成为糖尿病及其血管并发症的元凶。脂质代谢紊乱主要表现在血清甘油三酯 (TG) 和极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C) 升高、纤维蛋白原升高 (FG) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 正常或轻度升高、氧化型LDL (oxLDL) 增加、血游离脂肪酸 (FFA) 升高、餐后血脂升高、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 降低等[6]。

　　脂蛋白 (a) (LP (a) ) 是由肝脏合成和分泌[7], 包括低密度脂蛋白胆固醇和apoB-的脂质核心, 周围有一个独特的糖蛋白载脂蛋白 (a) (apoB-a) , 含有载脂蛋白 (a) , 它通过二硫键Apo B-100连接, 使其与纤溶酶原具有很大的结构同源性, 并赋予其参与动脉粥样硬化的能力。LP (a) 是低密度脂蛋白的遗传变异, 其水平是由基因决定的, 与不良功能结局的发展有关, 在脑血管疾病和糖尿病中扮演了重要角色[8,9]。糖尿病患者多伴有脂代谢异常, 相关研究表明糖尿病性脑梗死患者LP (a) 浓度增加的速度远远大于非糖尿病性脑梗死患者。LP (a) 通过损伤内皮细胞和改变血小板、巨噬细胞功能来促进或加重动脉粥样硬化, 与此同时, 糖尿病易并发动脉粥样硬化。LP (a) 在动脉粥样硬化斑块的萌发、进展和随后的破裂中起着一定的作用, 较高的LP (a) 水平可能通过以下途径在脑卒中患者中发挥重要作用:LP (a) 可能会竞争、结合和抑制组织的溶栓活性, 因此, LP (a) 可能因干扰固有的纤维蛋白原而产生血栓形成作用[10,11]。同时, LP (a) 与内皮功能失调有关。LP (a) 激活单核细胞, 与斑块巨噬细胞同质化, 刺激平滑肌细胞, 并可能诱发炎症。

　　在动脉的长期加压作用下, 动脉内膜增厚, 玻璃样变性, 纤维化增生, 从而促进动脉粥样硬化的形成与发展;另外长期高血压导致动脉管壁的弹力纤维承受的压力负荷增大, 血管壁的张力与应切力改变, 导致血管内皮功能障碍, 增加血管壁的通透性, 利于脂蛋白浸润至内膜、单核巨噬细胞及中膜平滑肌细胞迁移等过程发生。

　　肥胖可升高血压, 造成脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等, 同时肥胖患者体内存在低脂联素水平, 其可改变动脉壁氧化状态和全身氧化应激, 从而损伤患者血管内皮细胞, 最终形成颈动脉粥样硬化斑块[12]。

　　尿酸作为一种微结晶, 沉积于血管壁, 产生的慢性炎症可直接损伤内皮细胞, 另外, 高尿酸血症可促进LDL氧化和脂质过氧化, 且高尿酸常伴随高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 引起动脉粥样硬化的发生。

　　1.2 促凝血机制

　　1.2.1 凝血相关因子在血栓形成中的作用

　　血管内皮功能障碍时, 血管内皮调节血管运动张力的整体作用受到损害。内皮功能障碍不仅与一氧化氮 (NO) 的减少、血管活性受损、凝血活性增强和血小板聚集有关, 但它也被发现与化学活性物质, 细胞粘附分子, 细胞因子和活性氧的内皮生成 (ROS) 的增强表达相关, 正常的血管内皮作为物理屏障, 具有阻止白细胞 (主要是单核细胞和淋巴细胞) 黏附的内在平衡功能, 但在内皮细胞受到机械损伤、应激、感染或者活性氧等刺激下致内皮细胞损伤, 在氧化应激反应刺激下高表达黏附分子, 与此同时分泌趋化因子, 促进白细胞、单核/巨噬细胞、血小板等粘附、滚动和浸润至内膜层[13], 放大炎症环境, 诱发动脉粥样硬化的形成。

　　1.2.2 糖尿病人凝血相关黏附因子高凝机制

　　糖尿病会损害内皮一氧化氮合酶的活性, 并提高ROS的产生, 从而导致NO生物利用度的降低, 从而导致亲动脉粥样硬化的改变, 内皮功能障碍水平的生物标志物增加 (如VCAM-1, vWF因子) , 和全身炎症标志物 (如TNF-α和CRP) 。在糖尿病等危险因素存在的情况下, VCAM-1和ICAM-1表达将被掩盖, 从而介导白细胞的内皮表面粘附, 并与糖尿病并发症的风险。VCAM-1是一种蛋白质介导的粘附因子, 它介导嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和嗜碱性粒细胞与血管内皮细胞的结合。它通常在血管内皮细胞和其他种类的细胞表达, 如平滑肌细胞。此外, 它可能参与单核细胞的招募动脉粥样硬化病变, 并影响血管炎症的开始和其进展。高血糖、胰岛素有效性受损可引发全身炎症和降低NO的生物利用度, 是导致内皮功能障碍的主要原因[14,15]。胰岛素在代谢稳态及其血管舒张作用中具有重要作用。在胰岛素抵抗中, 内皮依赖性血管舒张反应受损[16]。细胞黏附因子家族[17]包括血清细胞黏附分子-1 (ICAM-1) 、活化白细胞细胞黏附分子 (AL-CAM) 、血管细胞黏附分子 (VCAM) 、血小板内皮细胞黏附分子-1 (PECAM-1) 等生化指标, 这些黏附分子在血管内皮细胞功能的平衡中起重要作用, 可通过抑制NF?B的活动[18], 调节炎症介质的迁移、黏附分子介导的免疫反应作用;它在调节骨表型和造血功能以及免疫反应中起作用[19], 可以引起机体免疫紊乱。细胞黏附因子家族在维持机体血管内皮功能中起一定的作用, 而内皮细胞功能紊乱可促进机体炎症反应程度及免疫功能的紊乱[20,21]。糖尿病合并急性脑梗死患者血清ICAM、ALCAM、VCAM、PECAM-1等生化指标的水平与神经功能的缺损程度呈正相关, 由此可推测ICAM等细胞黏附因子通过引起内皮功能障碍, 从而影响糖尿病合并脑梗死炎症反应及免疫功能紊乱增加。

　　1.3 侧支循环代偿

　　1.3.1 血栓发生侧支循环代偿差

　　脑侧支循环是指在主要血管失效时, 维持脑血流稳定的辅助血管网络。在大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时, 受阻动脉远端缺血, 血流可通过侧支或新形成的血管吻合到达缺血区域, 进而可对缺血组织进行不同程度的灌注代偿。在急性脑梗死患者中, 脑缺血后的再灌注可以通过侧向或动脉血运重建来实现[22]

　　脑动脉的发生状况决定了侧支循环的程度以及建立速度[23], 一般急性脑梗死发病急骤, 管径较粗大动脉血管如大脑中动脉狭窄或闭塞后, 不能及时建立有效的侧支循环或侧支循环开放不佳, 脑组织缺血区不能得到有效的灌注代偿[24]。

　　1.3.2 糖尿病导致侧支循环代偿差的机制

　　目前已知多种促血管生长因子如血管内皮生长因子 (VEGF) 、碱性成纤维生长因子 (bFGF) 、血管紧张素 (Ang) 参与调节脑梗死患者的新生血管形成和血管再通, 其在缺血性脑损伤的病理发展和修复过程中发挥着重要作用, 随着神经细胞缺血坏死, VEGF、FGF的表达降低, 分析可能是梗死区神经元受损或死亡细胞过多致VEGF、bFGF蛋白合成障碍[25]。其中以血管内皮生长因子 (VEGF) 与急性脑梗死的发生密切相关。VEGF是一种作用于血管内皮细胞的多功能因子[26], 是内皮细胞特异性的促有丝分裂素, 在许多生理 (血管生成、生长和器官修复) 和病理 (血管疾病) 过程起着关键作用, 能促进内皮细胞分裂、增殖和迁移, 形成新生血管, 建立三级血管代偿途径, 刺激VEGF分泌的主要因素有高血糖、缺血缺氧等, 糖尿病患者由于体内长期高血糖水平以及平时血糖控制不达标, 引起VEGF水平上调, 并在一定程度上失去了应激性增高的能力, 此外, 不能实现血管再生和神经保护在脑梗死急性期的作用, 可推测这是糖尿病并发急性脑梗死患者预后不良的原因之一[27]。在单核细胞迁移实验中发现[28]:侧支循环重构的核心过程在细胞学层面是单核细胞向VEGF-A的迁移, 糖尿病个体继发于单核细胞内的信号传导缺陷, 这种单核细胞迁移能力严重受损, 导致动脉反应减少, 对侧枝循环的建立有明显减弱作用, 对于糖尿病患者, 血管损伤以血管主干及其分叉处损伤尤为明显, 且患糖尿病时间越长, 血管病变支数更多、狭窄率越高, 侧枝循环开放越少, 狭窄程度越高, 整体情况越差。

　　2 糖尿病并发急性脑梗死的干预措施

　　糖尿病并发急性脑梗死患者卒中后病死率及脑卒中风险高于非糖尿病并发急性脑梗死患者, 其卒中预后明显差于非糖尿病性患者。通过研究糖尿病并发急性脑梗死的多靶点发病机制 (动脉粥样硬化的形成、促凝血机制、侧枝循环的代偿能力) , 可以给予早期预防及个体治疗方案提供针对性理论依据。例如通过早期检测脂蛋白 (a) 、细胞黏附因子等, 可预测合并糖尿病的急性脑梗死的发生的可能性。

　　糖尿病并发急性脑梗死患者存在更明显的炎性反应, 临床除给予患者降血糖常规治疗外, 及时给予他汀类药物降血脂、抗炎、抗氧化尤为重要。同时可应用血管活性药物和溶栓药物减少血管内皮的损伤及降低血液黏度, 尽量减少卒中带来的危害。

　　侧支循环是影响脑缺血卒中的发生与转归的重要因素, 在患者发生急性脑梗死时, 大脑自主调节受到一定的损害, 随着血压的变化, 脑血流急剧变化, 适当提高血压可增加开放侧支循环提高脑灌注。在临床实践中, 目前的应用如丁苯酞注射液、尤瑞克林注射液可抑制血小板聚集, 增加脑组织微血管的数量, 促进侧支循环的建立, 改善微循环, 进而可减少梗死面积并阻止血栓的进一步扩大, 从而阻止病情进展[29]。

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