寻求氯解磷定在中重度急性有机磷农药中毒的最佳治疗剂量

　　目前,在中国、印度等发展中国家,急性有机磷农药中毒是非常棘手的临床问题,每年大约导致20万人死亡,死亡率超过15%。急性有机磷农药中毒特效解毒剂包括阿托品和肟类化合物等。阿托品的用量及用法已逐渐成熟,而肟类化合物在治疗急性有机磷农药中毒方面仍存在较大的分歧。一方面,对于肟类化合物是否使用在国内外存在很大的争议,Johnson等研究提示使用肟类化合物不仅没有起到解毒效果还增加患者机械通气数、中间综合征发生率及死亡率,Buckley等指出现有证据尚不足以证明肟类化合物对于治疗急性有机磷中毒的利弊问题,但在国内肟类化合物的已成为急性有机磷农药中毒常规使用的解毒药物;另一方面,国外肟类化合物的用量普遍偏大,世界卫生组织(WHO)推荐的氯解磷定剂量为首剂30mg/kg,快速静推,然后8mg/(kg·h)持续维持5~7d,以保证有效血浆浓度4mg/L;而在国内肟类化合物用量普遍偏小,在基层医院氯解磷定用量大多数约在4g/d。因此,本文收集国内外关于肟类化合物用量的相关文献,它们包括氯解磷定,碘解磷定,甲磺磷定及磷定硫酸盐等,他们的剂量关系见文献,寻求氯解磷定在中重度急性有机磷农药中毒的最佳治疗剂量。

　　1、资料与方法

　　1.1检索策略

　　文献 检 索 在Pubmed、Elsevier、Ovid、WileyOnline Library、CNKI、维普、万方、Google学术搜索等数据库中进行,搜索国内外中重度有机磷农药中毒氯解磷定用量的相关文献。英文检索词Or-ganophosphorus Compounds;Pesticides;Poison-ing;Antidotes;Cholinesterase Reactivators;Ox-imes;Pralidoxime Compounds;Randomized Con-trolled Trial;中文检索词:中、重度有机磷农药中毒、氯解磷定、肟类化合物,胆碱酯酶复能剂,剂量。

　　使用MeSH和自由词合并检索。并根据结果不断调整检索策略,最终收集符合要求的文献。所有文献均由两名研究者同时双规录入,并对每一篇文献根据纳入排除标准进行各自独立的判断,如遇到有分歧的文献,则通过讨论协商的形式达成一致。

　　1.2方法

　　1.2.1纳入标准病例对照研究或随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)。明确列出有机磷农药中毒的病情分级,试验开始时所有纳入患者均已符合中、重度急性有机磷农药中毒的诊断标准。基本资料具有可比性,试验分组的基线资料基本平衡,包括性别、年龄、中毒程度分级。

　　全部病例资料均给予常规使用阿托品,在以上治疗基础上有明确的氯解磷定用量及用法,并以此可明确氯解磷定第一天用量及治疗过程中的总量。根据氯解磷定第一天用量分组,实验组应用高剂量参照世界卫生组织推荐;对照组不应用或应用安慰剂或应用低剂量,低剂量参照我国传统治疗用量。主要结局指标是:治愈率、死亡率、阿托品总量、平均住院时间;次要结局指标:中间综合征发生率、机械通气时间及机械通气发生率。临床试验有明确的开展时间和地点。

　　1.2.2排除标准重复发表的文献和个案报道,数据不完整、无法进行统计学分析的文献;试验方法不明确,未采用随机分组及治疗方法成分复杂的文献;分类标准不统一的文献;单纯描述性的文献;真实性受到置疑的文献。

　　1.2.3数据提取从纳入文献中提取关键数据,包括方法学、人口学特征,如:文献第一作者,文献发表年限,性别构成等,干预和对照措施及结局指标等资料,并进行交叉核实,如所需资料不全,尽可能与原作者联系。

　　1.2.4评价文献文献的质量评价采用CochraneReviewer's Handbook质量评价标准进行:随机方法是否正确;是否做到分配隐藏;是否采用盲法;失访或退出的报道 (包括失访人数及原因),是否采用意向治疗分析(ITT);基线的可比性。完全满足以上5条质量标准,发生各种偏倚的可能性最小,为A级;部分满足以上质量标准者,发生偏倚的可能性为中度,为B级;完全不满足以上质量标准者发生各种偏移的可能性为高度,为C级。

　　1.3统计学处理

　　所有统计分析结果均通过Stata11.0软件进行分析和计算。以治愈率、死亡率、阿托品总量(mg),平均住院时间(d),中间综合征发生率,机械通气时间(h),机械通气发生率为疗效评价指标,计算95%CI、I2值来判断各文献之间的异质性,若P值小于0.05则证明文献之间异质性具有统计学意义。若文献之间异质性具有统计学意义,则Meta合并时采用随机效应模型进行计算,若文献之间异质性无统计学意义,则Meta合并时采用固定效应模型。

　　2、结果

　　2.1检索结果

　　通过预先设定的检索策略在各个数据库中进行文献检索,共检索到与氯解磷定用量相关的急性中重度有机磷农药中毒1 089篇文献,外文119篇,中文970篇,通过阅读文题和摘要后获得外文40篇,中文32篇,进一步阅读全文并按照纳入、排除标准,最终纳入10篇文献,其中英文文献3篇,中文文献7篇,实验组745例,对照组1 031例。其中包括1篇前瞻性队列研究;两篇RCT研究,其中1篇为氯解磷定与安慰剂比较的RCT;七篇中文文献为病例对照研究。其中1篇文献所选用的为碘解磷定,将碘解磷定换算成等剂量的氯解磷定,其他文献均为氯解磷定。纳入文献的基本特征见表1。

　　2.2纳入文献的质量学评价纳入的10篇文献,1篇质量为A级,9篇文献B级,结果见表2。

　　2.3纳入文献结果分析

　　2.3.1治愈率共5篇文献报道了治愈率,其中实验组550例,对照组803例。经meta分析后得I2=0.00%,P=0.782>0.05,实验组与对照组相比的OR、95%CI为6.88(3.97,11.93)。文献之间不存在异质性,由OR值及95%CI可得出,采用大剂量氯解磷定可以明显提高中重度急性有机磷农药中毒的治愈率。

　　2.3.2死亡率共10项资料报道了患者的临床死亡例数/率,其中实验组745例,对照组1 031例。结果：总I2=13.9%,P=0.315>0.05,实验组与对照组相比OR、95%CI为0.18(0.11,0.28)。I2<50%,文献间异质性较小,由OR、95%CI可得出结论:与使用小剂量氯解磷定相比,大剂量氯解磷定可以减低患者的死亡率。

　　2.3.3阿托品总量6项研究报道阿托品总量,其中实验组558例,对照组824例。总I2=99.7%,P=0.000<0.05,实验组与对照组相比SMD、95%CI为-4.45(-9.50,-0.60)。I2值较大,采用随机效应模型进行分析,使用大剂量氯解磷定可以明显减少治疗过程中阿托品的用量。

　　2.3.4平均住院时间最终可获取5项研究资料,实验组552例,对照组824例。I2=92.3%,P=0.000<0.05,实验组与对照组相比SMD、95%CI为-0.89(-1.56,-0.22)。I2值较大,采用随机效应模型进行分析,大剂量氯解磷定可以降低患者在治疗过程的平均住院时间。

　　2.3.5中间综合征发生率最终获取3组数据,实验组499例,对照组732例。I2=70.6%,P=0.033<0.05,实验组与对照组相比OR、95%CI为0.62(0.45,0.86),采用随机效应模型获得OR、95%CI为0.45(0.15,1.40)。由于I2>50%,文献间异质性较大,所以采用随机效应模型进行 分析,由OR、95%CI可以得出,大剂量氯解磷定的中间综合征发生率与小剂量氯解磷定相比差异没有统计学意义。

　　2.3.6机械通气时间最终可获取2组资料,实验组42例,对照组58例。I2=96.6%,P=0.000<0.05,实验组与对照组相比SMD、95%CI为-0.28(-3.05,2.49)。I2值较大,研究间存在较大的异质性,随采用随机效应模型进行分析,大剂量氯解磷定的机械通气时间与小剂量氯解磷定相比差异没有统计学意义。

　　2.3.7机械通气发生率最终可获取3组资料,实验组118例,对照组154例。I2=83.6%,P=0.000<0.05,实验组与对照组相比OR、95%CI为1.67(0.17,16.61)。I2值较大,采用随机效应模型进行分析,大剂量氯解磷定的机械通气例数与小剂量氯解磷定相比差异没有统计学意义。

　　3、讨论

　　在中国,肟类复能剂在治疗急性有机磷农药中毒中发挥着不可替代的作用,它们能使抑制的乙酰胆碱酯酶复能,并减轻或消除烟碱样症状,原则上应及早、足量、重复应用;而国外部分学者否认肟类复能剂对于急性有机磷农药中毒有益。国内对于急性有机磷农药中毒程度的不同,氯解磷定用量也相应不同;而WHO推荐氯解磷定用法单一,即不同中毒程度用量相同。

　　本文进行了氯解磷定用量在急性有机磷农药中毒的Meta分析,结果表明,使用大剂量氯解磷定,可以增加治愈率,降低死亡率,减少患者平均住院时间及在治疗过程中阿托品总量;而对于中间综合征发生率、机械通气时间及机械通气例数,大剂量氯解磷定与小剂量氯解磷定之间差异无统计学意义;由于文献之间异质性普遍较大,纳入文献个数过少,不能进行亚组分析。急性有机磷农药中毒24h后,磷酰化的乙酰胆碱酯酶老化率达97%,首剂足量可尽快达到血药浓度,并重复用药维持血药浓度以防止症状反复,病情恶化。

　　Tush等就指出,重度急性有机磷农药中毒出现的烟碱胆碱能症状和中枢神经系统症状,治疗应采取在阿托品化的同时,持续给予氯解磷定,可以取得更好的疗效。而且研究表明,氯解磷定都有明显的呼吸肌保护作用,从这一角度讲,早期、足量使用肟类药物治疗急性有机磷农药中毒,可以保护呼吸肌维持呼吸功能,从而提高治愈率,降低死亡率。因此,本文推荐中重度急性有机磷农药中毒患者采用WHO推荐用法。

　　由于本次研究所纳入的文献有限,而且,分析过程中存在较大的异质性,分析其异质性的来源考虑:各个地区,各个医院之间治疗水平以及人群特征方面存在着差别;由于纳入研究的个数过少,无法进行亚组分析;与各研究的药物中毒种类、中毒途径、服毒量和中毒到就诊时间不同有关;与不同观察者判断起效时间和抗胆碱能药物达足量时间受主观因素影响很大有关。所以需要开展高质量、大样本的RCT研究。