泌尿科论文
关键词： 上尿路尿路上皮癌; 围手术期; 新辅助化疗; 根治性肾输尿管切除术; 放疗; 治疗规范;
上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma,UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，与膀胱癌同属尿路上皮癌，在欧美人群中约占所有尿路上皮癌的5%～10%[1,2]。而在我国这一比例更高，UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%～29.9%，平均17.9%[3]。UTUC患者就诊时多已为肌层浸润性疾病，预后相对较差[4]。根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy,RNU）加膀胱袖状切除术仍为治疗UTUC的金标准[5]，而对于部分患者，保留肾单位为可选择的手术方式。既往研究证实辅助化疗可带来生存获益；新辅助化疗临床应用较少，生存获益有待进一步验证。本文将从新辅助化疗、手术治疗和辅助治疗三个方面展开阐述。
一、新辅助化疗
新辅助化疗是指在手术前给予的化疗措施，可以缩小肿瘤体积，降低分期，清除微转移，降低患者复发率及转移率，并且可以了解肿瘤对化疗药物的敏感性，为术后的辅助化疗提供依据。SWOG 8710临床试验表明新辅助化疗提高膀胱癌患者生存率，且未增加术后并发症或死亡率；该研究是一项重要的Ⅲ期随机对照研究，入组历时11年，共入组317例T2～4a N0M0局部晚期膀胱癌患者，试验组给予3周期MVAC（甲氨喋呤、长春碱、阿霉素、顺铂）新辅助化疗联合膀胱根治术，对照组仅接受膀胱根治术。试验组和对照组中位生存期分别为77个月和46个月（P=0.06)[6]。
然而新辅助化疗在UTUC患者的有效性存在争议，有几项回顾性研究发现新辅助化疗可降低UTUC患者病理分期及带来生存获益。来自MD Anderson肿瘤中心的一项回顾性研究，纳入2004～2008年接受新辅助化疗及肾输尿管切除术的患者43例，及对照组1993～2004年接受肾输尿管切除的107例高级别UTUC患者，研究结果新辅助化疗组患者的pT2、pT3及以上发生率较仅手术组显着降低（pT2,65.4%vs 48.8%,P=0.043;pT3或以上，47.7%vs 27.9%,P=0.029）。14%接受新辅助化疗患者获得病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）。该研究认为部分高级别UTUC患者接受新辅助化疗可获得病理降期，但仍需长期随访结果证实[7]。另一项类似的较大型回顾性研究纳入了2003～2017年的240例高级别UTUC患者，其中32例患者接受新辅助化疗，208例对照组患者仅接受手术。研究结果发现接受新辅助化疗患者的术后病理分期显着低于仅接受手术组（P<0.001），接受新辅助化疗组患者术后pT2或以上的分期比例更少（37.5%vs 59.6%,P=0.02）。9.4%接受新辅助化疗患者获得pCR。该研究同样认为部分高危UTUC患者接受新辅助化疗可获得病理降期[8]。最近UTUC协作组发起的一个大型的国际多中心的观察性研究也得到类似的结论，该研究纳入奥地利、瑞士、荷兰、澳大利亚、美国、意大利、加拿大、俄罗斯、日本、韩国等多国267例接受新辅助化疗的高危UTUC患者，31%的患者接受MVAC化疗方案，46%的患者接受GC（吉西他滨、顺铂）化疗方案，9%的患者接受GCb（吉西他滨、卡铂）化疗方案，剩余的接受其他方案。研究结果发现10.1%患者获得pCR,44.9%患者获得病理降期。其多因素分析发现，不同的化疗方案（MVAC、GC、GCb）及化疗周期在pCR与病理降期方面无差异，然而病理降期可带来显着生存获益[9]。来自MD Anderson肿瘤中心的另一项回顾性研究，纳入2004～2008年接受新辅助化疗及肾输尿管切除术的患者31例，及对照组1993～2003年接受肾输尿管切除的81例高危UTUC患者，新辅助化疗组5年疾病特异性生存（disease-specific survival,DFS)(90.1%vs 57.6%,P=0.0204）和5年总生存（overall survival,OS)(80.2%vs 57.6%,P=0.0015）都更高[10]。
但是上述研究中只有13%～28%的患者接受新辅助化疗。既往日本的流行病学史调查也发现，90年代至今的1 538例UTUC患者，接受新辅助化疗的比例不超过5%[11]。UTUC患者的pCR为9.4%～14%，有多少pCR患者可以转换为生存获益仍待研究证实。曾经有一项回顾性研究发现新辅助化疗可提高23%的生存获益，但其结论受小样本和回顾性研究所限。目前有两项探讨UTUC患者新辅助化疗的前瞻性临床研究（NCT02876861,NCT02969083）正在开展中。
二、手术治疗
1. 根治性肾输尿管切除术
由于上尿路尿路上皮癌呈多中心性生长，患侧根治性肾输尿管切除术（RNU）（含膀胱袖状切除）一直为治疗UTUC手术方式的金标准[12]。既往多个研究表明腹腔镜和开放手术方式带来相同的控瘤效果，但大多数为回顾性研究[13,14]。目前只有一篇前瞻性随机对照研究显示，在非浸润性UTUC患者中，腹腔镜RNU治疗效果不差于开放RNU。该研究一共纳入80例患者，分别随机分配40例患者至开放组及腹腔镜组，结果发现两组患者的无肿瘤转移生存、肿瘤特异性生存和膀胱肿瘤无复发生存均无显着差异[15]。另一项单臂回顾性研究发现在中期随访中机器人辅助RNU手术的控瘤效果让人满意[16]。因此，EAU指南认为开放RNU、腹腔镜RNU和机器人RNU对于T1-2/N0 UTUC患者具有相同的治疗效果和安全性；然而EAU指南也指出目前数据不支持对浸润性或>3 cm肿瘤（T3/T和/或N+/M+）实施腹腔镜RNU。
2. 保留肾手术
尽管RNU及膀胱袖状切除为治疗UTUC的金标准，但对于一些特殊的病例，如孤立肾或肾功能受损患者，双肾UTUC患者，若肿瘤满足单个、直径<2 cm、低级别肿瘤、非肌层浸润性疾病，可考虑行保留肾单位手术，其治疗方式包括输尿管节段切除术、内镜（输尿管镜、经皮肾镜）下治疗。EAU指南认为低危UTUC患者行保留肾单位手术可减少根治术所致的并发症，瘤控相同，同时更好的保留肾功能[17]。
3. 淋巴结清扫
对于UTUC患者的淋巴结清扫（lymph node dissection,LND）指征及清扫范围，既往的回顾性研究发现，Ta、T1的UTUC患者不需行LND，因为T1的UTUC患者中报道淋巴结转移仅2.2%，行LND后患者生存无明显改善；而pT2-T4 UTUC淋巴结阳性率高达16%～25%，淋巴结转移患者肿瘤特异性死亡风险增加3倍，LND显着提高其生存[18,19]。因此，EAU指南推荐高危患者行RNU及淋巴结清扫。关于淋巴结清扫范围，2019年NCCN(National Comprehensive Cancer Network）指南提出：左侧肾盂、输尿管上段、输尿管中段高级别肿瘤应行RNU+LND，且淋巴结清扫范围笼统概括为肾门至腹主动脉分叉部的主动脉旁淋巴结，输尿管中段肿瘤淋巴结清扫范围可扩展至髂内、髂外、髂总、闭孔淋巴结；对于右侧肾盂、输尿管上段、输尿管中段高级别肿瘤应行RNU+LND，且淋巴结清扫范围包括为肾门至腹主动脉分叉部的腔静脉旁淋巴结，输尿管中段肿瘤淋巴结清扫范围可扩展至髂内、髂外、髂总、闭孔淋巴结。尽管EAU指南推荐高危UTUC患者行LND，但推荐力度较弱且参考的是回顾性研究，因此LND的价值仍存在争议。目前国内有北大一院、仁济医院等多家医院正在开展关于UTUC患者LND的临床研究（NCT03230201、NCT03544437、NCT03474926），期待临床试验结果出来能给患者带来获益。
三、术后辅助治疗
术后辅助治疗主要包括术后膀胱灌注化疗、术后放疗和术后化疗。
1. 术后膀胱灌注化疗
UTUC术后膀胱复发的概率高达22%～47%，术后予预防性膀胱灌注化疗已证实可有效降低膀胱复发率。英国2011年的一项前瞻性随机对照临床研究纳入了284例RNU手术患者，其中144例患者随机分配至接受术后膀胱灌注1次丝裂霉素组，另一组140例患者未接受术后灌注，1年后灌注组与未灌注组患者的复发率分别为16%和27%(P=0.03）；且灌注组无显着副反应发生；结论为UTUC术后行膀胱灌注化疗可降低膀胱复发率[20]。随后2013年来自日本的一项前瞻性随机对照临床研究也得到类似结论，该研究纳入了日本11个中心77例UTUC患者，随机分为术后48 h内接受或不接受1次吡柔比星灌注，1年后灌注组与未灌注组患者的复发率分别为16.9%和31.2%(P=0.025),2年后接受灌注组与未灌注组患者的复发率分别为16.9%和42.2%(P=0.025），且灌注组未见显着不良反应。因此，UTUC患者术后推荐行单次膀胱灌注化疗[21]。既往国内一篇回顾性研究发现进行单次膀胱灌注化疗的患者膀胱癌发生率高达38%，多次灌注组患者膀胱癌发生率17%，差异有统计学意义，其结论认为多次膀胱灌注化疗较单次灌注化疗可以有效预防膀胱癌发生及肿瘤相关的死亡[22]。目前无前瞻性循证学证据，多次膀胱灌注化疗的效果仍需进一步的证实。目前华西、中山一院/中山大学附属肿瘤医院正在开展相关临床研究。
2. 术后放疗
术后辅助放射治疗有助于控制局部区域疾病，然而关于UTUC的术后辅助放疗，多为小样本回顾性研究，主要的放疗指征为术后pT3/pT4期，或存在残存病灶，但取得的效果很有限，数据仍有争议，不足以得出结论[23]。
3. 术后化疗
术后辅助化疗是治疗中非常重要的一部分，既往对于UTUC患者辅助化疗获益一直存在争议，直至近两年NCDB回顾性的数据总结、及POUT前瞻性随机对照临床研究数据公布，p T3/p T4和/或p N+UTUC患者术后辅助化疗才被认可。NCDB的数据中包含3 253例p T3/p T4和/或p N+UTUC患者，762例接受辅助化疗，2 491例未接受化疗，结果术后接受辅助化疗组中位生存时间更长（47.41月vs 35.78月，P<0.01),5年总生存率更高（43.90%vs35.85%,P<0.05)[24]。英国的POUT前瞻性随机对照临床研究纳入57家中心248例p T2-T4 N0-3 M0UTUC患者，其中辅助化疗组125例，观察组123例，化疗组与观察组的2年DFS分别为70%和51%(P=0.003)[25]。由于DFS获益显着，伦理委员会认为达到提前终止该临床试验；化疗的毒副反应在可控范围内。
综上所述，UTUC围手术期治疗规范已经初步形成，但仍需要进一步研究探讨提高治疗效果，如免疫治疗的开展，预测化疗效果的标志物等。
参考文献
[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in china,2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.
[2] Oupret M, Babjuk M, comperat E, et a1. European association of urology guidelines on upper urinary tract urothelial carcinoma:2017update[J]. Eur Urol, 2018, 73(1):111-122.
[3]方冬,黄吉炜,鲍一歌,等.中国上尿路尿路上皮癌人群特征和地区差异:基于CUDA-UTUC协作组的多中心研究[J].中华泌尿外科杂志, 2017, 38(2):885-890.
[4] Margulis V, Shariat SF, Matin SF, et al. Outcomes of radical nephroureterectomy:a series from the Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration[J]. Cancer, 2009, 115(6):1224-1233.
[5] Cummings KB. Nephroureterectomy:rationale in the management of transitional cell carcinoma of the upper urinary tract[J]. Urol Clin North Am, 1980, 7(3):569-578.
[6] Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer[J]. N Engl J Med, 2003, 349(9):859-866.
[7] Matin SF, Margulis V, Kamat A, et al. Incidence of downstaging and complete remission after neoadjuvant chemotherapy for highrisk upper tract transitional cell carcinoma[J]. Cancer, 2010,116(13):3127-3134.
[8] Liao RS, Gupta M, Schwen ZR, et al. Comparison of pathological stage in patients treated with and without neoadjuvant chemotherapy for high risk upper tract urothelial carcinoma[J]. J Urol, 2018, 200(1):8-73.
[9] Foerster B, Abufaraj M, Petros F, et al. Efficacy of preoperative chemotherapy in high-risk upper tract urothelial carcinoma(UTUC)[J]. J Urol, 2020, 203(6):101097
[10] Porten, S, Siefker-Radtke AO, Xiao L, et al. Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patients with upper tract urothelial carcinoma[J]. Cancer, 2014, 120(12):1794-1799.
[11] Koie T, Ohyama C, Fujimoto H, et al. Diversity in treatment modalities of Stage II/III urothelial cancer in Japan:sub-analysis of the multi-institutional national database of the Japanese Urological Association[J]. Jpn J Clin Oncol, 2016, 46(5):468-474.
[12] Margulis V, Shariat SF, Matin SF, et al. Outcomes of radical nephroureterectomy:a series from the upper tract urothelial carcinoma collaboration[J]. Cancer, 2009, 115(6):1224-1233.
[13] Favaretto RL, Shariat SF, Chade DC, et al. Comparison between laparoscopic and open radical nephroureterectomy in a contemporary group of patients:are recurrence and disease-specific survival associated with surgical technique?[J]. Eur Urol, 2010, 58(5):645-651.
[14] Ni S1, Tao W, Chen Q, et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy for the treatment of upper urinary tract urothelial carcinoma:a systematic review and cumulative analysis of comparative studies[J]. Eur Urol, 2012, 61(6):1142-1153.
[15] Simone G, Papalia R, Guaglianone S, et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy:perioperative and oncologic outcomes froma randomised prospective study[J]. Eur Urol, 2009, 56(3):520-526.
[16] Aboumohamed AA, Krane LS, Hemal AK. Oncologic outcomes following robot-assisted laparoscopic nephroureterectomy with bladder cuff excision for upper tract urothelial carcinoma[J]. J Urol,2015, 194(6):1561-1566.
[17] Seisen T, Peyronnet B, Dominguez-Escrig JL, et al.Oncologic outcomes of kidney-sparing surgery versus radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma:a systematic review by the eau nonmuscle invasive bladder cancer guidelines panel[J]. Eur Urol, 2016, 70(6):1052-1068.
[18] Zareba P, Rosenzweig B, Winer AG, et al. Association between lymph node yield and survival among patients undergoing radical nephroureterectomy for urothelial carcinoma of the upper tract[J].Cancer, 2017, 123(10):1741-1750.
[19] Dominguez-Escrig JL, Peyronnet B, Seisen T, et al. Potential benefit of lymph node dissection during radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma:a systematic review by the european association of urology guidelines panel on non-muscle-invasive bladder cancer[J]. Eur Urol Focus, 2017, 5(2):224-241.
[20] O'Brien T, Ray E, Singh R, et al. Prevention of bladder tumours after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma:a prospective, multicentre, randomised clinical trial of a single postoperative intravesical dose of mitomycin C(the ODMIT-C Trial). Eur Urol, 2011, 60(4):703-710.
[21] Ito A, Shintaku I, Satoh M,, et al. Prospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin(THP)in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma:the THP Monotherapy Study Group Trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(11):1422-1427.
[22]梁华民,齐文旭,张明.上尿路尿路上皮癌手术后单次与多次膀胱灌注化疗对发生膀胱癌的影响[J].中国药物与临床2019,19(5):74-756
[23] Czito B, Zietman A, Kaufman D, et al. Adjuvant radiotherapy with and without concurrent chemotherapy for locally advanced transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter[J]. J Urol,2004, 172(4 Pt 1):1271-1275.
[24] Seisen T, Krasnow RE, Bellmunt J, et al. Effectiveness of adjuvant chemotherapy after radical nephroureterectomy for locally advanced and/or positive regional lymph node upper tract urothelial carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(8):852-860.
[25] Birtle, AJ, Chester, JD, Jones RJ, et al. Results of POUT:A phase III randomised trial of perioperative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer(UTUC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(6_suppl):407.