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肾移植患者服用环孢素的疗效观察

来源:学术堂 作者:姚老师
发布于:2015-12-26 共2715字
摘要

  1资料与方法

  1.1一般资料选取本院2012~2014年收治的56例肾移植术后服用环孢素软胶囊患者,其中男34例,女22例,平均年龄45岁。服用最长20个月,平均观察随访(16±2)个月。

  1.2入选及排除标准初次肾移植、且术后肾功能稳定的患者;年龄20~62岁,性别不限制;愿意接受临床试验,并且一直在本院取药服用环孢素的患者。排除标准:有恶性肿瘤病史的患者、慢性进展性肝炎患者、乙肝表面抗原阳性的患者;有滥用酒精或成瘾药物的患者、溶血性尿毒症征候群患者;接受心脏搭桥手术、支架手术、安装起搏器的患者。

  1.3免疫抑制治疗方案环孢素软胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+泼尼松三联用药。其中环孢素软胶囊(杭州中美华东制药有限公司,商品名:新赛斯平,规格:25mg×50粒)在肾移植术前1~3d口服8mg/(kg·d),术后小剂量延迟用药,再结合环孢素的血药浓度、移植肾功能、肝功能情况调整环孢素的用量。一般情况下,在移植后2~4d肾功能恢复正常后开始口服,起始剂量8mg/(kg·d),根据血药浓度和临床症状逐渐减量,术后1~3个月4~5mg/(kg·d),6个月2.5~3.0mg/(kg·d),1年2.5mg/(kg·d)。吗替麦考酚酯胶囊的用量1.5~20g/d,其中1.5g/d24例,2.0g/d32例,肾移植术前1d及当日共口服3次,术后6~12h开始服用,延迟恢复者2.5~3.0g/d.

  泼尼松于术后第3天给予80mg/d,以后递减至维持量。所有入选患者使用环孢素软胶囊,时间最长为20个月,观察随访期(16±2)个月。

  1.4临床监测环孢素血药浓度、血常规、尿常规、生化肝功、生化肾功、消化系统(恶心、呕吐、腹泻、食欲不振)及震颤、齿龈增生、多毛等。

  2结果

  56例肾移植患者中4例出现不典型急性排斥反应,均发生在移植术后2~30d,临床上表现为发热、全身不适,移植物肿大和疼痛同时伴有移植物功能突然减退。4例患者ALT轻度升高,发生于术后2~3个月,表现为容易出汗、嗜睡、口渴、失眠多梦。但有14例患者出现不同程度的震颤,老年患者表现为点头或摇头,无肌张力增高;多数患者表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动。3例出现齿龈增生,在牙根处齿龈肥大、增生。10例多毛,其中女7例,主要是发生在四肢的伸侧部分,表现为体毛增多,长而浓密,且女性患者表现尤为突出。

  3讨论

  本院环孢素软胶囊为强效免疫抑制剂。环孢素对体液免疫有抑制作用,是一种新型的淋巴细胞免疫调节剂,对吞噬细胞的功能无影响,能促进T淋巴细胞的增殖,对辅助T淋巴细胞的活性有特异性的抑制作用。不抑制骨髓,因为能抑制体内抗移植物产生抗体,所以能抗排斥。抑制体液免疫的同时,显著抑制宿主细胞免疫。能抑制B淋巴细胞,并且可以选择性地抑制T淋巴细胞产生的白细胞介素-2、γ-干扰素,对单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素-1有抑制。不抑制红细胞生成,亦不影响吞噬细胞功能。影响环孢素体内血药浓度的因素有性别、年龄、饮食、术后时间、生理或病理状态药物相互作用等。这使得环孢素的治疗窗窄,体内过程存在较大的个体差异。今年有些研究发现,人们所携带基因的多态性,是造成肾移植患者服用环孢素后吸收和代谢个体差异的原因之一,储晓曼等[1]研究得出:CYP3A4*4,*5,*6等位基因的存在有可能降低了药物代谢酶CYP3A4的活性,从而使环孢素的代谢减慢。

  霉酚酸酯是20世纪九十年代问世的一种新型免疫抑制剂,是霉酚酸的酯类衍生物,具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。肾移植术后可显著降低排斥反应,并且神经系统和肝肾毒性较少,临床上常与吗替麦考酚酯、氢化泼尼松联合用药,形成新的器官移植三联免疫抑制方案,使环孢素用量明显减少,避免或减少了环孢素肾中毒的发生,对肾移植后肾功能的恢复和稳定起到了积极作用[2].肾移植中调整环孢素目标血药浓度的依据分别是:依据患者的不同情况进行个体化调整;依据移植时间的推移而逐渐降低。

  环孢素的生物转化形式广泛,其中15种代谢物主要由肝脏代谢转化,所有代谢物均含有活性成分的完整肽结构,有些具有极弱的免疫抑制作用。经胆汁排泄的占90%.所以,肝功能与环孢素的代谢和排泄及代谢产物的体内蓄积密切相关。肝功能异常能使环孢素的代谢和排泄减慢,引起体内蓄积,导致环孢素血药浓度明显升高。并且,环孢素能损害肝脏,引起胆红素和丙氨酸转氨酶升高。肝功能损坏又直接导致环孢素的代谢和排泄减慢,血药浓度升高,产生恶性循环。

  所以,监测环孢素血药浓度和检查患者肝脏功能必须同时进行,随时调整药物用量并加服护肝药物。经尿排出<6%,由于肾功能衰竭患者高密度脂蛋白和血细胞比容值都低于正常值,故环孢素的蛋白结合率减少,血浆中药物浓度升高,增加肾损伤。

  肾移植受者术后早期环孢素用量较大,而且血药浓度不稳定,剂量的调整频繁且棘手,但早期的急性排斥反应发生率仍然接近20%,环孢素的肾毒性也较常见,除受配型、免疫抑制剂的用法及用量等因素影响外,还与肾移植受者的环孢素的药物代谢动力学个体差异有关[3].剂量,术后时间,胃肠、肝肾功能,胆汁排泄,食物及合并用药等因素可以影响环孢素的吸收、代谢和排泄,因此,环孢素的个体差异较大,同一时间段内环孢素血药浓度可相差1~5倍。本文中56例中出现不典型急性排斥反应占7.14%,ALT轻度升高占7.14%,出现震颤占25.00%,齿龈增生占5.36%,多毛患者占17.86%.

  防止环孢素不良反应的方法是定期监测血药浓度,因为严重不良反应多数与用药剂量有关,并调整全血血药浓度,保证在临床起到免疫抑制作用而不至于产生不良反应。据资料显示,若下次服药前环孢素全血谷浓度约为100~200ng/L,就能够达到上述效应。一旦出现不良反应,应立即采取对症治疗的方案,或者环孢素软胶囊减量或停用。

  环孢素软胶囊为强力而有效的免疫抑制剂,有需要的患者在相关医生的指导下正确使用效果更佳。环孢素软胶囊的治疗总则应遵循以下原则:总体原则是处方医师要熟练掌握免疫抑制疗法,并且拥有患者完整的病历资料,能对患者定期体检、测血压以及检查肝肾功能等。移植受者接受治疗的医院应该设备良好,实验室条件完善。用药原则:①环孢素软胶囊严格遵医嘱用药,必须在专科医师指导下用药。②调节环孢素的用药剂量,并且定期化验肝功能和肾功能,监测血药浓度。如有必要加用保肝药物,比如口服肌苷片、护肝片或者益肝灵等。③注意药物相互作用和饮食,禁用保钾利尿药、高钾药品以及有肾毒性的药物,比如氨基糖苷类抗生素、甲氧苄氨嘧啶、两性霉素B等,避免食用含钾丰富的食物,比如口蘑、花茶、香蕉、西瓜等。

  参考文献:
  [1]储晓曼,曹文,闵佩清,等。肾移植病人中CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响。中国临床药理学杂志,2003,19(6):421-425.
  [2]高洁,李义鑫,孙秀颖。肾移植术后环孢素A治疗窗浓度的临床研究。中国医院药学杂志,2002(5):156-157.
  [3]李香铁,李滇勤,刘少鸽,等。肾移植术后1053例总结。中华器官移植杂志,2003,24(3):136-138.

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