泌尿科论文
1资料与方法
1.1一般资料选取本院2012~2014年收治的56例肾移植术后服用环孢素软胶囊患者，其中男34例，女22例，平均年龄45岁。服用最长20个月，平均观察随访（16±2）个月。
1.2入选及排除标准初次肾移植、且术后肾功能稳定的患者；年龄20~62岁，性别不限制；愿意接受临床试验，并且一直在本院取药服用环孢素的患者。排除标准：有恶性肿瘤病史的患者、慢性进展性肝炎患者、乙肝表面抗原阳性的患者；有滥用酒精或成瘾药物的患者、溶血性尿毒症征候群患者；接受心脏搭桥手术、支架手术、安装起搏器的患者。
1.3免疫抑制治疗方案环孢素软胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+泼尼松三联用药。其中环孢素软胶囊（杭州中美华东制药有限公司，商品名：新赛斯平，规格：25mg×50粒）在肾移植术前1~3d口服8mg/（kg·d），术后小剂量延迟用药，再结合环孢素的血药浓度、移植肾功能、肝功能情况调整环孢素的用量。一般情况下，在移植后2~4d肾功能恢复正常后开始口服，起始剂量8mg/（kg·d），根据血药浓度和临床症状逐渐减量，术后1~3个月4~5mg/（kg·d），6个月2.5~3.0mg/（kg·d），1年2.5mg/（kg·d）。吗替麦考酚酯胶囊的用量1.5~20g/d,其中1.5g/d24例，2.0g/d32例，肾移植术前1d及当日共口服3次，术后6~12h开始服用，延迟恢复者2.5~3.0g/d.
泼尼松于术后第3天给予80mg/d,以后递减至维持量。所有入选患者使用环孢素软胶囊，时间最长为20个月，观察随访期（16±2）个月。
1.4临床监测环孢素血药浓度、血常规、尿常规、生化肝功、生化肾功、消化系统（恶心、呕吐、腹泻、食欲不振）及震颤、齿龈增生、多毛等。
2结果
56例肾移植患者中4例出现不典型急性排斥反应，均发生在移植术后2~30d,临床上表现为发热、全身不适，移植物肿大和疼痛同时伴有移植物功能突然减退。4例患者ALT轻度升高，发生于术后2~3个月，表现为容易出汗、嗜睡、口渴、失眠多梦。但有14例患者出现不同程度的震颤，老年患者表现为点头或摇头，无肌张力增高；多数患者表现为手指象在搓丸子或数钞票一样的运动。3例出现齿龈增生，在牙根处齿龈肥大、增生。10例多毛，其中女7例，主要是发生在四肢的伸侧部分，表现为体毛增多，长而浓密，且女性患者表现尤为突出。
3讨论
本院环孢素软胶囊为强效免疫抑制剂。环孢素对体液免疫有抑制作用，是一种新型的淋巴细胞免疫调节剂，对吞噬细胞的功能无影响，能促进T淋巴细胞的增殖，对辅助T淋巴细胞的活性有特异性的抑制作用。不抑制骨髓，因为能抑制体内抗移植物产生抗体，所以能抗排斥。抑制体液免疫的同时，显著抑制宿主细胞免疫。能抑制B淋巴细胞，并且可以选择性地抑制T淋巴细胞产生的白细胞介素-2、γ-干扰素，对单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素-1有抑制。不抑制红细胞生成，亦不影响吞噬细胞功能。影响环孢素体内血药浓度的因素有性别、年龄、饮食、术后时间、生理或病理状态药物相互作用等。这使得环孢素的治疗窗窄，体内过程存在较大的个体差异。今年有些研究发现，人们所携带基因的多态性，是造成肾移植患者服用环孢素后吸收和代谢个体差异的原因之一，储晓曼等[1]研究得出：CYP3A4*4,*5,*6等位基因的存在有可能降低了药物代谢酶CYP3A4的活性，从而使环孢素的代谢减慢。
霉酚酸酯是20世纪九十年代问世的一种新型免疫抑制剂，是霉酚酸的酯类衍生物，具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。肾移植术后可显著降低排斥反应，并且神经系统和肝肾毒性较少，临床上常与吗替麦考酚酯、氢化泼尼松联合用药，形成新的器官移植三联免疫抑制方案，使环孢素用量明显减少，避免或减少了环孢素肾中毒的发生，对肾移植后肾功能的恢复和稳定起到了积极作用[2].肾移植中调整环孢素目标血药浓度的依据分别是：依据患者的不同情况进行个体化调整；依据移植时间的推移而逐渐降低。
环孢素的生物转化形式广泛，其中15种代谢物主要由肝脏代谢转化，所有代谢物均含有活性成分的完整肽结构，有些具有极弱的免疫抑制作用。经胆汁排泄的占90%.所以，肝功能与环孢素的代谢和排泄及代谢产物的体内蓄积密切相关。肝功能异常能使环孢素的代谢和排泄减慢，引起体内蓄积，导致环孢素血药浓度明显升高。并且，环孢素能损害肝脏，引起胆红素和丙氨酸转氨酶升高。肝功能损坏又直接导致环孢素的代谢和排泄减慢，血药浓度升高，产生恶性循环。
所以，监测环孢素血药浓度和检查患者肝脏功能必须同时进行，随时调整药物用量并加服护肝药物。经尿排出<6%,由于肾功能衰竭患者高密度脂蛋白和血细胞比容值都低于正常值，故环孢素的蛋白结合率减少，血浆中药物浓度升高，增加肾损伤。
肾移植受者术后早期环孢素用量较大，而且血药浓度不稳定，剂量的调整频繁且棘手，但早期的急性排斥反应发生率仍然接近20%,环孢素的肾毒性也较常见，除受配型、免疫抑制剂的用法及用量等因素影响外，还与肾移植受者的环孢素的药物代谢动力学个体差异有关[3].剂量，术后时间，胃肠、肝肾功能，胆汁排泄，食物及合并用药等因素可以影响环孢素的吸收、代谢和排泄，因此，环孢素的个体差异较大，同一时间段内环孢素血药浓度可相差1~5倍。本文中56例中出现不典型急性排斥反应占7.14%,ALT轻度升高占7.14%,出现震颤占25.00%,齿龈增生占5.36%,多毛患者占17.86%.
防止环孢素不良反应的方法是定期监测血药浓度，因为严重不良反应多数与用药剂量有关，并调整全血血药浓度，保证在临床起到免疫抑制作用而不至于产生不良反应。据资料显示，若下次服药前环孢素全血谷浓度约为100~200ng/L,就能够达到上述效应。一旦出现不良反应，应立即采取对症治疗的方案，或者环孢素软胶囊减量或停用。
环孢素软胶囊为强力而有效的免疫抑制剂，有需要的患者在相关医生的指导下正确使用效果更佳。环孢素软胶囊的治疗总则应遵循以下原则：总体原则是处方医师要熟练掌握免疫抑制疗法，并且拥有患者完整的病历资料，能对患者定期体检、测血压以及检查肝肾功能等。移植受者接受治疗的医院应该设备良好，实验室条件完善。用药原则：①环孢素软胶囊严格遵医嘱用药，必须在专科医师指导下用药。②调节环孢素的用药剂量，并且定期化验肝功能和肾功能，监测血药浓度。如有必要加用保肝药物，比如口服肌苷片、护肝片或者益肝灵等。③注意药物相互作用和饮食，禁用保钾利尿药、高钾药品以及有肾毒性的药物，比如氨基糖苷类抗生素、甲氧苄氨嘧啶、两性霉素B等，避免食用含钾丰富的食物，比如口蘑、花茶、香蕉、西瓜等。
参考文献：
[1]储晓曼，曹文，闵佩清，等。肾移植病人中CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响。中国临床药理学杂志，2003,19（6）：421-425.
[2]高洁，李义鑫，孙秀颖。肾移植术后环孢素A治疗窗浓度的临床研究。中国医院药学杂志，2002（5）：156-157.
[3]李香铁，李滇勤，刘少鸽，等。肾移植术后1053例总结。中华器官移植杂志，2003,24（3）：136-138.