心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium,NVM） 又称海绵状心肌，大部分患者以左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction,LVNC） 为主，是胚胎期心内膜肌小梁致密化过程异常终止，形成以大量突出的肌小梁和深陷的小梁隐窝为特征的心肌病。该病发病年龄从1. 5 ~ 75岁不等。随着影像学诊断技术的进步，临床医师对该病的认识水平不断提高，NVM的检出率也逐年增加，但NVM确切的病因及其发病机制尚未明确。本文将着重从与NVM相关的发病基因进行总结分析，为心肌致密化不全的发病机制及其发病基因的研究提供参考。
1发病机制
NVM的发病机制目前并不清楚，可能与以下两种因素有关： （1） 遗传因素。Finsterer J等[1]的研究显示，64%的孤立性LVNC是家族性的，而在家族性LVNC的患者中有50%存在基因缺陷；Hoedemaekers Y M等[2]的研 究 显 示，LVNC患 者 中67%是遗传性的，其中又有50%患者存在基因缺陷，且在家族聚集性的病例中，多数为常染色体显性遗传，但并不能排除X-连锁及线粒体遗传的可能性。（2） 继发性病因。指在其他先天性疾病（ 如线粒体病、Barth综合征、Zaspopathy肌病、肌紧张性营养不良、Dystrobrevinopathy病、其他类型的心肌病等） 的基础上合并NVM.心肌窦状隙持续状态常用来描述合并复杂发绀性心脏病、心室梗阻性病变以及冠状动脉先天畸形，在这些继发性NVM患者中，由于心室压力负荷过重和心肌缺血，阻止了正常胚胎心肌窦状隙的闭合，使心内膜形成障碍，引起心腔内的血液直接对肌小梁产生高压机械效应，使窦状隙持续存在而不消退。
2相关发病基因
Hoedemaekers Y M等[2]对53例LVNC患者及其194例亲属的研究中发现，9%的LVNC患者存在多基因突变，49%的无症状的亲属中存在基因突变，这些携带基因突变的无症状亲属中又有53%被诊断为LVNC.目前为止，所有报道中与NVM的致病相关致病基因达20多种。NVM多与导致骨骼肌病、神经肌肉病变、线粒体相关性疾病以及其他类型的心肌病有关。Finsterer J等[1]以及Tang S等[4]的研究中，发生异常改变最常见的基 因 有G4. 5基 因、MYH7、ACTC、ZASP /LDB3、DMPK、DTNA、线粒体病基因（mt DN、ND1、Cytb） ; 还有一些少见的基因如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1; 另外还有极少数NVM患者存在染色体的畸变，如1p36微缺失、1q43缺失、9q33. 3-34. 11染色体的微缺失，5q末端缺失，22q11. 2缺失。下面介绍几种常见发生异常的基因及发病机制。
2. 1 G4. 5 / TAZ基因
G4. 5基因是Barth综合征的致病基因之一，编码TAZ /tafazzins蛋白，此蛋白对胎儿和新生儿有重要作用，在线粒体内有酰基转移酶的功能，并参与对线粒体电子链十分重要的心磷脂的重构，促进成骨细胞分化成熟、阻碍脂肪细胞分化成熟等，并且是组成线粒体内膜的主要成分。Barth综合征临床上表现为扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）、心内膜弹力纤维增生症（endomyocardial fibroelastosis,EFE）、骨骼肌病、生长迟缓、粒细胞减少症、线粒体异常、胆固醇代谢异常、乳酸酸中毒以及3-甲基戊烯二酸尿。Finsterer J等[1]的研究发现，在34例Barth综合征患者中，有53%患者为LVNC,10个家庭里27例LVNC患者中，G4. 5基因突变者有8例 （30%）。因此，G4. 5 / TAZ基因可能是Barth综合征合并LVNC的病因之一。近年来报道中NVM患者G4. 5/TAZ基因的突变类型有： 外显子2（158 ins C,398-2 A→G）[4-5],外显子3（362 T→C）[6],外显子4（352 T→C）[7-8],外显子7（c. 583G→T）[9],外显子8（197 G→A,Del AGTG）[10-11],内含子1（109+1 G→C）[6],内含子8（IVS8+1 G→C）[7-8],内含子10（777+2 T→A,IVS 10+2 T→A）[4].Mazurova S等[12]发现，在Barth综合征患者的TAZ基因上有3个新的位点突变，包括：c. 584G→T,c. 109+6T→C,c. 86G→A.但是并无研究显示这几种突变与NVM的发生相关。
2. 2 Cypber / ZASP / LDB3基因
Cypber / ZASP / LDB3基因是zaspopathy肌病 （ZASP肌病）的相关基因，编码肌小节Z带蛋白，此蛋白包含一个与α-肌动蛋白-2的C端相互作用的PDZ结构域（PDZ结构域是一种由80 ~ 100个氨基酸残基组成的保守序列，生物作用主要是介导膜上的蛋白聚集，结合目标蛋白的C端） ,含PDZ结构域的蛋白质在细胞骨架组装，因此，该基因突变可对心肌细胞骨架的构成和肌小节收缩功能产生影响，从而导致DCM,也可能导致胚胎期左心室致密化过程失败，引起NVM.ZASP肌病患者临床上表现为以肢体远端为主的弥漫性肢体无力，同时还有肌酸激酶的升高，也可表现为孤立性的心肌病。Vatta M等[13]对6例ZASP肌病患者的研究发现，5例有ZASP基因突变，其中4例有LVNC.Marziliano N等[14]对7例LVNC患者的研究发现，2例有ZASP不同位点的突变。近年报道中NVM患者的ZASP基因的突变类型有： 外显子2（1056C →G）[5],外显子4（587C→T,638C→T）[15],外显子6（349G→A,407A→T）[15],外显子10（1056C→G）[11],外显子15（1876G→A）[5].
2. 3 MYH7基因
MYH7基因 编 码β-肌 球 蛋 白 重 链，是 肥 厚 性 心 肌 病（hypertrophic cardiac myopathy,HCM） 的相关基因。MYH7外显子10（c. 842G→C） （ 即c DNA上842位点上的G变为C） 的错义突变，影响肌球蛋白亚段1上的一个高度保守的氨基酸，使281位点上的精氨酸变为苏氨酸（ 即R281T） ,R281T可阻止残余的R281和D325之间盐桥的形成，造成肌球蛋白球部的不稳定，从而导致心肌的不完全致密。Budde B S等[16]对63例LVNC患者的研究发现，8例存在MYH7突变[17]1Klaassen S等[17]对12例LVNC患 者 的 研 究 发 现，3例 有 不 同 类 型 的MYH7突变，其中2例是 家 族 性 患 者。这 些 数 据 不 仅 提 示MYH7基因可能是NVM的致病基因之一，还为NVM具有家族聚集性提供了证据。近年报道中的NVM患者MYH7基因常见的突变 类 型 有： 外 显 子8（c. 801-803del GAC）[17],外 显 子9（c. 840T→C）[17],外显子10（842G→C）[18],外显子11（c. 902T→A）[19],外显子16（c. 1633G→A）[19],外显子23（c. 2863G→A）[19],外显子30（c. 4161C →T）[17],外显子37（c. 5382G →A）[17],内含子8（c. 818+1G→A,c. 818+3G→C）[17].
2. 4 ACTC基因
ACTC基因编码心脏α-肌动蛋白，分布于骨骼肌、心肌和平滑肌，参与维持细胞形态及稳定细胞黏附、调节细胞骨架的动态变化和细胞运动，其突变常导致心肌细胞内钙离子平衡失调、能量代谢障碍和信号传导异常并形成HCM.目前报道的最常见的突变类型有E101K（Glu101Lys,即101位点的谷氨酸变为赖氨酸）。Finsterer J等[1]的研究显示，46例携带E101K突变基因者中，50%有LVNC,另外63例LVNC患者中，2例有ACTC基因突变。Monserrat L等[20]的研究显示，94例进行基因检测的家庭成员中46例存在E101K基因突变，这其中有23例为NVM,22例 为HCM,1例 为 限 制 性 心 肌 病 （restrictivecardiomyopathy,RCM）。这些数据均提示，ACTC基因可能是NVM的致病基因之一。
2. 5 DMPK基因
DMPK基因是肌紧张性营养不良1型（MD1） 的相关基因，位于19q13. 3染色体上DMPK基因的3‘端非编码区CTG重复的扩展导致三核苷酸循环紊乱，主要是常染色体显性遗传，取决于CTG重复扩展的大小和有丝分裂的膨胀动力的大小，CTG重复扩张导致mRNA的处理和蛋白质合成的显着减少，是导致MD1的主要原因。MD1临床上表现为多系统紊乱，从亚临床表现到宫内死亡，先天性MD1患儿在分娩后可很快死亡，或者成人起病的表现为神经肌肉病变。成人起病的MD1特征性表现为进行性延迟性肌肉松弛、认知减退、脑病、听力损伤、多发性神经病变、白内障、糖尿病、心脏病变有房室间隔缺损，心电图示广泛的自发性电活动，包括冲动的产生和传导异常，最常见的为Ⅰ度房室传导阻滞或更高级的传导阻滞，心肌的异常则表现为肥厚型心肌病和扩张性心肌病。一项46例MD1患者的研究显示，8例有LVNC,但是并未发现CTG重复扩展与LVNC形态变化直接的相关性。目前报道的突变类型有：300个CTG重复扩展，140个CTG重复扩展，700~800个CTG重复扩展[1].
2. 6 DTNA基因
DTNA基因是Dystrobrevinopathy病的相关基因，18q12染色体上的a-小肌营养蛋白（DTNA） 突变是Dystrobrevinopathy病的病因之一。有动物实验提示，小肌营养蛋白可能起到信号传递的作用，对维持肌细胞完整性有重要作用。Dystrobrevino-pathy病表现为先天性的乏力，消瘦，肌张力低，以及种类不同的完全性眼外肌麻痹。Finsterer J等[1]在对一个日本家庭的研究中显示，6例LVNC患者均携带DTNA外显子4上362C→T的点突变，从而导致氨基酸的改变。因此，DTNA基因也有可能是LVNC的致病基因之一。目前报道的DTNA基因的突变类型只有外显子4（362C→T）。
2. 7线粒体基因
线粒体基因突变引起的疾病称线粒体病 （mitochondrialdisease,MIDs） ,线粒体在心脏早期发育中起必不可少的作用。Finsterer J等[1]的研究显示，LVNC患者中13%存在线粒体功能障碍；Stollberger C等[22]的研究提示，62例NVM患者中13例患有代谢性肌病，且与线粒体呼吸链异常有关；Tang S等[4]的研究显示，1例LVNC患儿的ATP酶亚基6和ATP酶亚基8的重叠区域发现8528T→C的突变，这些突变导致编码呼吸链的蛋白质、辅助因子及辅助蛋白的缺陷，从而导致心肌致密化过程的异常中断。现有证据表明，致病的线粒体DNA基因突变，引起的线粒体功能障碍是导致LVNC的重要病因之一。近年文献报道中线粒体基因的突变类型有：mt DNA（3243A→G,8381A→G）[23-24],ND1（3398T→C,3397A→G,4216T→C）[1,25],Cytb（15662A→G,15812G→A）[25].
2. 8其他基因
近年来Yang J等[25]的研究发现，小鼠Notch2活动专门调节致密层在心脏的发育，Notch2转基因小鼠在Notch2生物作用的持续调节下导致心肌的致密化不全。还有一部分较少见的 基 因 突 变 如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、 AMPD1、 PMP22、 TNNT2、 fibrillin2、 SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1基因，这些基因突变常与一些罕见病的发生有关，而NVM常作为这些罕见病的伴随病症出现。
2. 9染色体畸变
NVM的发生除与基因突变有关外，近年来也有研究发现，NVM患者存在染色体畸变，如：1p36缺失、9q33. 3-34. 1微缺失、5q末端缺失、镶嵌型22-三体、1q43缺失、22q11. 2缺失、8p23. 1缺失、染色体10 / 11平衡易位等[1].
综上所述，NVM很有可能是一种常染色体显性遗传的多基因疾病，可能与多种基因或染色体的突变有关，其临床表现和遗传背景复杂多样，提示该病的发生和发展机制较为复杂，确切的机制有待进一步研究阐明。因此，LVNC家系筛查、基因检测和分子学诊断十分重要，可以为识别存在潜在风险的无症状患者的诊断提供依据。
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