H.pylori感染的治疗时机和协作治法

　　摘    要：　幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)感染是预防胃癌最重要的、可控的危险因素，作为一种感染性疾病，应给予根除治疗。然而，抗生素耐药问题逐渐突出，中医药在提高根除率、减少不良反应、减少抗生素使用及改善胃黏膜病变等方面具有独特优势，因此中西医协作治疗是H. pylori根除治疗的有效路径。早期根除治疗更多获益，推荐全线根除。中药联合三联疗法是目前根除H. pylori较为成熟的中西医协作方案，可提高根除率、缓解消化道症状、减少不良反应，并且可改善H. pylori感染导致的胃黏膜病变，实现对H. pylori感染胃炎的全程管理。

　　关键词 :     幽门螺杆菌;胃癌;中西医协作;

　　Abstract：　Helicobacter pylori( H. pylori) infection is the most important and controllable risk factor for the prevention of gastric cancer. As an infectious disease,eradication treatment should be given. However,the problem of antibiotic resistance has gradually become prominent. Traditional Chinese medicine( TCM) has unique advantages in improving the eradication rate,reducing adverse reactions,reducing the use of antibiotics,and improving gastric mucosal lesions. Therefore,cooperative treatment of Chinese and Western medicine is an effective path for H. pylori eradication therapy. Early eradication treatment is more beneficial,and full-line eradication is recommended. TCM combined with triple therapy is currently a relatively mature Chinese and Western medicine collaboration plan,which can improve the eradication rate,relieve gastrointestinal symptoms,reduce adverse reactions,and improve gastric mucosal lesions caused by H. pylori infection,and achieve the whole process management of H. pylori infection gastritis.

　　Keyword：　Helicobacter Pylori; Gastric Cancer; Collaboration of Chinese and Western Medicine;

　　幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是慢性胃炎及胃黏膜炎症损伤的主要病因，也是预防胃癌最重要的、可控的危险因素[1]。根据国内外相关共识意见[2,3,4],H.pylori感染作为一种感染性疾病，应给予根除治疗，除非有抗衡因素存在。目前，我国推荐铋剂四联作为主要的根除方案，根除率可达到85%～94%[2]。然而，抗生素耐药问题逐渐突出[5,6,7]，且感染导致的胃黏膜病变尤其是萎缩、肠化等缺少公认有效的干预手段。中医药在提高根除率、减少不良反应、减少抗生素使用及改善胃黏膜病变等方面具有独特优势，因此中西医协作治疗是H.pylori根除治疗的有效路径。本文从H.pylori的中西医认识、治疗时机和治疗方法等方面，对中西医协作治疗H.pylori感染的思路进行讨论。

　　1、 H.pylori感染的中西医认识

　　H.pylori是一种革兰阴性细菌，于1983年由澳大利亚医生Warren等发现，并指出该菌与胃炎的发生有直接关系[8,9]。一般认为通过人与人之间密切接触的口-口或粪-口传播是H.pylori感染的主要传播途径[10]。我国居民H.pylori感染率高，约为50%[11]。流行病学调查显示，2018年全球约有200万例由感染引起的癌症病例，其中H.pylori是首要病因[12]。H.pylori感染并定植于胃黏膜上皮后，释放细胞毒素相关蛋白A(Cag A)、细胞空泡毒素A(Vac A)及尿素酶等多种毒素因子，从而形成炎癌发展微环境[13,14]。同时，H.pylori感染可激活宿主免疫反应，且常通过改装并减弱其病原体广泛共存的相关分子模式的免疫原性、调控固有免疫细胞和T细胞的免疫应答来逃避免疫系统的识别和清除而导致持续感染[15]。另外，H.pylori感染可显着影响胃内菌群的构成，其中H.pylori相对丰度直接影响胃黏膜DNA的修复途径。

　　中医古籍对H.pylori无明确记载，其将各种致病因素统称为邪气，提出邪气是发病的重要条件。我国慢性胃炎相关中医共识[16,17]将H.pylori感染均归于外邪犯胃，2020年《成人幽门螺杆菌引起的胃炎中西医协作诊疗专家共识》[18]指出其具有湿、热的性质，经口直中胃腑，导致胃失和降，脾失健运，肝失疏泄。目前发现H.pylori感染相关疾病中医证候以脾胃湿热、肝胃不和、脾胃虚弱最为多见[19,20]，其中，感染后活动性炎症者多以脾胃湿热、肝胃不和为主要证候，若慢性炎症迁延或萎缩性胃炎患者，则出现脾胃虚弱，并伴气滞、湿蕴、血瘀，呈寒热错杂、虚实夹杂的病机特点[18]。

　　2、 H.pylori感染的治疗时机

　　H.pylori感染并定植于胃黏膜上皮后启动炎癌发展进程，Correa[21]提出肠型胃癌级联模式，即正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌，其中肠上皮化生(intestinal metaplasia,IM，简称肠化)和异型增生(dysplasia,Dys)是主要的胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)。一项纳入1630例H.pylori感染者的前瞻性、随机、安慰剂对照试验表明，对于无PL-GC患者，积极根除H.pylori可显着降低胃癌的发生率，但对于已经出现PLGC的患者未见显着影响[22]。一项纳入12项研究、2658名患者的荟萃分析发现，根除H.pylori可显着改善胃体中的萎缩，但不会改善胃窦中的萎缩及胃黏膜肠化[23]。一项纳入8项RCT研究、纳入7955名患者的荟萃分析发现，根除H.pylori可显着改善胃炎和萎缩，但无法明显改善肠上皮化生和异型增生[24]。基于以上研究，学者们认为肠化可能是胃癌级联模式中根除H.pylori治疗“无法逆转的节点”。因此，国内外相关共识[2,3,4]均推荐萎缩、肠化发生之前是根除H.pylori的最佳时机，可更有效地降低胃癌发生风险。

　　然而，已发生肠化等癌前病变或胃癌术后进行H.pylori根除是否获益仍是临床中的焦点问题。一项长达20年的前瞻性、双盲、安慰剂对照的随访研究[25]，纳入了胃癌高发的哥伦比亚地区的800名胃癌前病变患者，发现H.pylori根除治疗6年后，胃黏膜Correa评分显着降低，其中萎缩可被完全逆转，IM总体虽无法完全逆转(病变较轻者如局灶性IM和完全型IM除外)，但仍可减缓IM进展过程。因此，这一研究不仅证明根除H.pylori越早获益越大，还关注到H.pylori根除对部分IM病变的逆转效果，并提出不应将缺乏IM可逆性解释为在预防进展方面无获益，因为清除感染可直接减轻进一步的上皮损伤，从而延缓胃黏膜炎癌转化进展过程。胃癌术后方面，一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机试验，纳入了470名接受过内镜切除治疗的早期胃癌或高级别腺瘤患者，在长期随访中发现，H.pylori根除组患者异时性胃癌的发生率比安慰剂组患者低50%[26];一项纳入10项RCT研究、包含8323名健康者和1841名已接受内镜切除治疗的胃癌患者的荟萃分析发现，根除H.pylori不仅可降低健康人的胃癌发病率和死亡率，还可明显降低胃癌术后患者异时性胃癌的发生率[27]。综上，对于已发生肠化等癌前病变或胃癌术后的患者，根除H.pylori对于胃黏膜的病理进展仍可发挥长期有益作用。因此，我们认为，早期根除H.pylori可更多获益，同时推荐全线根除。

　　3、 H.pylori感染的中西医协作治法

　　目前，我国推荐铋剂四联作为主要的根除H.pylori方案，根除率可达到85%～94%[2]。然而，抗生素耐药问题逐渐突出[5,6,7]。其中，基于亚太地区的文献回顾发现，近年来该地区克拉霉素和左氧氟沙星耐药率明显增加[28]。除抗生素耐药性外，H.pylori根除成功与否的影响因素还包括酸抑制水平、患者依从性、宿主及细菌因素等，其中酸抑制水平是临床可控的重要环节。临床探索发现，在亚洲人群中给予增大药物剂量后的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)-阿莫西林二联方案后可提高H.pylori根除率[29,30]，但在美国相关研究中未表现出明显疗效优势[31,32]，仍需更多不同人种的大样本、多中心的随机对照试验来证实。因此，专家学者仍在积极探寻H.pylori根除治疗的新药物、新方案，其中中医药对H.pylori胃炎的干预作用日益受到重视。

　　目前研究较为成熟的中西医协作根除H.pylori方案是中药联合三联疗法，即“PPI+中药+2种抗生素，疗程为14 d[18]”。单味中药方面，王革丽等研究发现中药大黄、黄连加标准三联对H.pylori的根除率高于标准三联，其中大黄联合方案根除率与含铋剂的四联疗法相近[33]。中成药方面，胡伏莲等研究发现，荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗H.pylori感染，疗效明显高于标准三联疗法，与含铋剂的四联疗法相近，且荆花胃康胶丸可明显缓解上腹痛、烧灼和反酸的症状[34]。李依洁等研究发现，小建中胶囊联合三联疗法在根除H.pylori方面与含铋剂的四联疗法相近，可明显减轻消化道不适的程度和频率[35]。中药复方方面，巩阳等研究发现，辛开苦降法合标准三联可显着提高H.pylori根除率，并改善临床症状[36];刘建平等研究发现，化浊解毒中药联合标准三联疗法在根除H.pylori方面与含铋剂的四联疗法效果相当，但在提高临床疗效、改善临床症状方面优于含铋剂四联疗法，并能降低不良反应发生率[37]。综上，中药联合三联疗法具有临床优势，可提高单纯三联疗法的根除率，与同研究中铋剂四联的根除率较为一致，同时可显着改善消化道症状、减少不良反应。另外，中医药治疗可协作根除H.pylori，其突出长效优势在于H.pylori感染导致的胃黏膜病变尤其是萎缩、肠化等的干预，临床收效良好[38,39,40]。

　　4 、结语

　　H.pylori感染是目前预防胃癌最重要且可控的危险因素，其根除治疗是胃癌的一级预防措施，但H.pylori根除率呈下降趋势，抗生素耐药问题逐渐突出。中医药对H.pylori胃炎的干预作用日益受到重视，有望成为根除治疗的新路径。基础研究表明中药具有抑制H.pylori功能蛋白及mRNA表达、破坏H.pylori细胞结构完整性、抑制H.pylori生物膜的合成、调节H.pylori相关免疫反应、调节胃内微生态等作用[41]，然而单纯中医根除治疗临床疗效尚不确切。因此，中西医协作是优势互补的治疗模式，可提高根除率、缓解消化道症状、减少不良反应，并且可改善H.pylori感染导致的胃黏膜病变，实现对H.pylori感染胃炎的全程管理。目前，中西医协作治疗多为临床疗效观察，仍应进一步开展临床研究，提高证据水平，形成规范临床诊疗方案并推广应用。

　　参考文献

　　[1]中国幽门]螺杆菌根除与胃高防控的专家共识意见(2019年，上海)[J] .中华消化杂志, 2019,39(5):310-316.

　　[2]刘文忠，谢勇,陆红,等.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J] .中国实用内科杂志, 2017.22(6):509-524.

　　[3]P M.F M.CA 0 M,et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report[J]. Gut,2017,66(1):6-30.

　　[4]K S,J T,EJ K,et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastriti[J]. Gut,.2015,64(9): 1353-1367.

　　[5]ZHANG YX,ZHOU LY,SONG ZQ,et al. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated from patients with dyspeptic symptoms in Beiinga prospective serialstudy[J]. World J Gastroenterol,2015,21(9):2786-2792.

　　[6]BAI P,ZHOU L Y,XIAO X M,et al. Susceptibility of Helicobacter pylori to antibiotics in Chinese patients[J]. J Dig Dis,2015.22(3);22-26.

　　[7]SU P,LI Y,LI H,et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China[J]. Helicobacter,2013,23(2)-11-13.

　　[8]MARSHALL B J,ARMSTRONG J A,MCGECHIE D B,et al. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter[J]. The Medical Journal of Australia, 1985,26(2):12-14.

　　[9]WARREN J R,MARSHALL B. Unidentified curved bailli on gastric epithelium in active chronic gastiti([]. Lancet, 1983,26(2):15-16.

　　[10]LEJA M.AXON A. BRENNER H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection[J]. Helicobacter,2016,162)111-113.

　　[1]NAGY P,JOHANSSON S,MOLLOY-BL AND M. Systematic review of time trends in the prevalence of Helicobacter pylori infection in China and the USA[J]. Gut Pathogens,2016,25(2):112-116.

　　[12]DE MARTEL C,GEORGES D,BRAY F,et al. Global burden of cancer atributable to infections in 2018:a worldwide incidence analysis[J]. Lancet Glob Health,2020.222(2):16-1

　　[13]LAMB A,CHEN L-F. Role of the Helicobacter pylori-induced inflammatory response in the development of gastric cancer[J]. J Cell Biochem,2013.111(1):16-17.

　　[14]HARTL K,SIGAL M. Microbe-Driven Genotoxicity in Gastrointestinal Carcinogenesis[J]. International Journal of Molecular Sciences,2020,16(2)-16-18.

　　[15]张鑫,刘纯杰.幽门螺杆菌感染引起的免疫应答与免疫逃逸机制研究进展[J]。世界华人消化杂志, 2018,26(31):1832-1842.

　　[16]张声生,唐旭东,黄穗平,等.慢性胃炎中医诊疗专家共识意见(2017)[J] .中华中医药杂志, 2017,32(7):3060-3064.

　　[17]张声生,李乾构,唐旭东,等.慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见[J] .中医杂志, 2010,51(8);749-753.

　　[18]张学智,魏玮,蓝宇.成人幽门螺杆菌引起的胃炎中西医协作诊疗专家共识(2020 , 北京)J] .中医杂志, 2020,61<22):2016-2024.

　　[19]李培彩,吴震宇,卢小芳,等.幽门螺杆菌感染相关疾病中医证候分布的文献研究[J] .北京中医药, 2016.35(1):21-24.

　　[20]陈润花,刘敏,陈亮,等.幽门螺杆菌相关性慢性胃炎中医证候分布特点文献研究[J] .中华中医药杂志, 2013,28(6):1878-1881.

　　[21]CORREA P. A human model of gastric carcinogenesis[J]. Cancer Res, 198848(13):3554-3560.

　　[22]WONG B C,LAM S K,WONG W M,et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China:a randomized cortolled trial[J]. Jama,2004,291(2):187-194.

　　[23]WANG J,XU L SHI R,et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication:a meta-analysis[J]. Digestion,2011,83(4).253-260.

　　[24]CHEN H N,WANG Z,LI X,et al. Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia:evidence from a meta-analysis[J] Gastric Cancer,2016,19(1):166-175.

　　[25]PIAZUELO M B,BRAVO L E,MERA R M,et al. The Colombian chemoprevention trial. Twenty-yvear fllow-up of a cohort of patients with gastric precancerous lesions[J]. Gastroenterology,2020 ,28(6):1878-1881.

　　[26]CHOl I J,KOOK M C,KIM Y I,et al. Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer[J]. N Engl J Med,2018,378(12): 1085-1095.

　　[27]FORD A C,YUAN Y,MOAYYEDI P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta analysis[J]. Gut,2020 ,69(12):2113-2121.

　　[28]KUO Y T,LIOU J M.EI-OMAR E M,et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori in the Asia-Pacific region:a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol,2017,2(10):707-715.

　　[29]FURUTA T,SHIRAI N.XIAO F,et al. High-dose rabeprazol/amoxicllin therapy as the second-line regimen after failure to eradicate H. pylori by triple therapy with the usual doses of a proton pump inhibitor,clarithromycin and amoicllin[J]. Hepatogastroenterology,2003,28(2): 1878-1886.

　　[30]YANG J,ZHANG Y,FAN L,et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacte「pylori[J]. Am J Gastroenterol,2019.114(3):437-445.

　　[31]ATTUMI T A,GRAHAM D Y. Increasing the duration of dual amoxicillin plus omeprazole Helicobacter pylori eradication to 6 weeks:a pilot study[J]. J Gastroenterol Hepatol,2012,27(1):59-61.

　　[32]ATTUMI T A,GRAHAM D Y. High-dose extended-release lansoprazole(dexlansoprazole)and amoicllin dual therapy for Helicobacter pylori infections[J]. Helicobacter,2014,19(4):319-322.

　　[33]王革丽,岩.标准三联加大黄、黄连及黄芩根除幽[ ]螺杆菌疗效的比较[J] .中国中西医结合消化杂志, 2015,23(12):856-858.

　　[34]胡伏莲,成虹,张学智, 等.多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性+二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析[J] .中华医学杂志, 2012(10):679-684.

　　[35]李依洁,尹璐,瞿先侯,等.小建中胶囊联合三联疗法治疗幽]螺杆菌感染的临床疗效观察[J] .中成药, 2018,40(6)-1443-1446.

　　[36]巩阳,魏玮.辛开苦降法合标准三联“治疗幽[ ]螺杆菌阳性慢性非萎缩性胃炎临床研究[J] .世界中西医结合杂志, 2014,9(4).379-381,385.

　　[37]刘建平，郎晓猛,康欣,等.化浊解毒中药联合标准三联疗法治疗幽]螺杆菌相关性慢性胃炎临床观察[J] .河北中医, 2016 311):1668-1671,1679.

　　[38]张丰田，朱毅,魏睦新.化痰消瘀方治疗慢性萎缩性胃炎伴糜烂的疗效分析[J] .中国中西医结合消化杂志, 2020,28(11):863-866.