肥胖中炎症的发生机制综述(2)

　　4 肥胖引起的代谢炎症效应

　　已知肥胖可引起多种代谢综合征的发生发展，而肥胖代谢炎症在这个过程中扮演着重要的角色，其中的主要机制和发生过程可概述如下： （ 1） 脂肪组织作为代谢炎症启动和发生的主要场所，它分泌的炎性细胞因子可直接引发脂肪细胞的胰岛素抵抗，如 TNF-α 处理脂肪细胞表现出胰岛素信号和糖摄取降低。TNF-α- / -小鼠高脂饮食诱导肥胖后与对照组相比，血糖和胰岛素水平明显降低，葡萄糖和胰岛素敏感性得到改善。而且这一效应与 JNK和/或 IKK 信号通路激活有关。这些炎症激酶不仅抑制胰岛素信号，也调控下游转录因子程序，通过转录因子活化蛋白 1 （ transcription factor activatorprotein-1,AP-1） 、核因子 κB （ nuclear factor-κB,NF-κB） 、干扰素调控因子（ interferon regulatory factor,IRF） ,导致促炎性细胞因子释放[20].IL-6 也可以通过抑制胰岛素信号诱导脂肪组织细胞胰岛素抵抗的发生[21].到目前为止，大量研究证明了脂肪组织炎症和肥胖诱导胰岛素抵抗之间的因果关系，其中NF-κB 信号通路的激活对炎症诱导胰岛素抵抗至关重要。脂肪组织的炎症效应并不限于胰岛素信号。

　　体外采用 TNF-α 处理脂肪细胞表现出脂解作用增加，这本身就是肥胖脂肪组织的病理表现[22].此外，脂肪细胞炎症信号通路也能下调过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（ peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ，PPAR-γ） 的活性，而 PPAR-γ 对脂肪生成和维持脂肪细胞功能非常重要[20].（ 2） 脂肪组织。的代谢炎症不仅影响脂肪组织，也可以通过细胞因子的释放进入循环系统，进而影响其他组织脏器的功能，如肝脏、肌肉组织、胰脏等。TNF-α 或 IL-6 能诱导肝脏的脂肪生成，增加肝脏甘油三酯生成，导致肝脏分泌甘油三酯和极低密度脂蛋白（ very lowdensity lipoprotein,VLDL） 增加，引发高血脂、脂肪肝等并发症的发生[11].另有报道指出，来源于脂肪组织的炎性细胞因子如 TNF-α、IL-6 和 CCL2 也能够作用于肌肉组织，诱导肌肉细胞发生胰岛素抵抗，降低肌肉组织的糖摄取和糖原生成[23,24].炎症细胞因子在胰脏可以活化 NF-κB 信号通路，增加巨噬细胞浸润，诱导糖耐受的发生，也可影响胰岛 β 细胞的存活和胰岛素的产生[25].

　　5 代谢炎症对肥胖及相关代谢疾病临床治疗的提示

　　肥胖中代谢炎症可引发多种代谢疾病的发生发展，那么有没有针对代谢炎症的治疗措施以预防或治疗肥胖及相关代谢疾病呢？ 针对这个问题，我们综合、分析了几种干预方法。

　　首先，针对代谢炎症中产生的炎性细胞因子的干预方法目前研究较少。如针对 2 型糖尿病的一项小样本试验，TNF-α 拮抗剂 Etanercept 阻断 TNF-α后可以降低血浆中炎症因子水平，但并未改变胰岛素敏感性[26].但是对于胰岛素抵抗的风湿性关节炎患者给予 TNF-α 抗 体 后 能 够 改 善 胰 岛 素 抵抗[27].最近一项研究表明，给予肥胖的 2 型糖尿病患者 Etanercept 后，可以降低血糖，增加脂联素水平[28].另一项重要研究发现，重组 IL-1 受体拮抗剂能够增加胰岛 β 细胞胰岛素分泌，降低血糖[29].

　　然而，特异地针对单一炎症因子能否干预肥胖和 2型糖尿病仍需进一步研究。

　　其次，针对导致代谢炎症发生的信号转导通路中各激酶的研究已初见效果。给予肥胖小鼠合成的 JNK 抑制剂、多肽类抑制剂或干扰 RNA,可以增加葡萄糖耐受，恢复胰岛素敏感性[30]; 但是未在人体进行试验。也有研究发现水杨酸盐类药物，如双水杨酯和阿司匹林，可能通过抑制 IKK 活性，降低血糖和血脂，增加循环中脂联素水平[31,32].

　　第三，靶向肥胖代谢炎症起始信号的研究也初见端倪。例如，改善内质网应激，能够切断炎症信号，改善胰岛素敏感性。给予肥胖小鼠 2 种不同的内质网应激抑制剂，均表现出葡萄糖耐受和胰岛素敏感性增加以及 JNK 活性降低[33].此外，亦有关于饮食中有抗炎作用的营养物质的研究。如 ω-3 多不饱和脂肪酸（ omega-3 polyun-saturated fatty acid,ω-3PUFA） 能够通过其 2 个代谢物二十碳五烯酸（ eicosapentaenoic acid,EPA） 和二十二碳六烯酸（ ducosahexenoic acid,DHA） 发挥抗炎作用，改善炎症疾病如心血管疾病（ 如动脉粥样硬化） 和肠道炎症疾病[34].

　　最后，还有利用其他抗炎靶点来干预肥胖等代谢疾病。如 AMP 激活蛋白激酶（ AMP-activated pro-tein kinase,AMPK） 是调控细胞内和全身能量平衡的关键因子，是肥胖和胰岛素抵抗等代谢疾病的治疗靶点。众多文献报道 AMPK 在不同的组织和细胞发挥重要抗炎作用，包括在脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞[35].AMPK 可以抑制巨噬细胞促炎性细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的合成[36,37],抑制脂肪细胞 IL-6 和 IL-8 的合成[38].AMPK 的这种抗炎作用与抑制 JNK 激酶和激活 Sirtuin-1（ SIRT-1） 基因有关[39].

　　6 展 望

　　近年来，随着肥胖和相关代谢疾病发病率逐年上升，肥胖的发生机制、脂肪组织的功能、代谢炎症，以及脂肪细胞生长、发育、分化及凋亡的分子调控机制，已成为目前国际上研究肥胖及其相关疾病的热点方向。其中代谢炎症不只在肥胖的发病中起关键作用，在其他疾病或病理生理过程中也是重要因素，如动脉粥样硬化和胰岛素抵抗等。因此对于代谢炎症的研究，以及针对代谢炎症特异性的治疗方法的开发都亟待加强。相信随着对代谢炎症的不断探索，基于代谢炎症的治疗方法和新的治疗靶点的开发如取得新的突破，将会为肥胖等相关代谢疾病的治疗提供新的手段。

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