夜间低血氧对高血压患者系统性炎症水平的影响

　　近年研究结果表明系统性炎症（Systemic In-flammation） 可能参与了呼吸睡眠暂停（OSA） 的发病机制，是呼吸睡眠暂停人群心血管病高发的重要原因之一[1].1997 年 Vgontzas 等[2]首先报道 OSA 患者的 IL-6 水平明显升高，并与体质指数相关。随后的许多研究均提示 OSA 患者血清的炎性因子水平是升高的[3].由于引发炎症的因素可能来源于性别、年龄、肥胖、糖尿病等慢性疾病、其他感染性疾病及吸烟、饮酒、高脂饮食等生活模式等，在多数临床研究的设计中这些因素相互重叠干扰，难以严格控制，导致研究结果并不相一致[3-5].本研究旨在通过病例对照研究，并尽可能规避影响炎症水平常见的因素，探讨夜间低血氧对高血压患者系统性炎症水平的影响。

　　1 资料与方法

　　1. 1 研究对象 连续纳入 2013 年 4 -12 月在新疆维吾尔自治区人民医院高血压科住院并行多导睡眠呼吸监测的 140 例中年男性患者，年龄 30 ~ 60 岁。　排除标准： （1） 急、慢性感染性疾病； （2） 有糖尿病、甲状腺功能异常病史或已经诊断的患者； （3） 严重的心、脑、肝、肾脏疾病； （4） 2 个月内使用过抗生素、糖皮质激素、阿司匹林等抗炎药物； （5） 服用镇静药者； （6） 酗酒及毒品滥用史； （7） 其他已确诊的结缔组织疾病； （8） 诊断为中枢性睡眠呼吸暂停的患者；（9） 总睡眠时间<300 min.110 例（78. 6%） 被诊断为 OSA,其中轻度 OSA37 例（26. 4%） ,中度 OSA 39例（27. 8%） ,重度 OSA34 例（24. 4%） ,平均年龄（44. 60±7. 65） 岁，体质指数（27. 77±3. 05） kg/m2,以呼吸暂停低通气指数（AHI） 15 次/h 分为无和轻度 OSA 组 （n =67） 和中重度 OSA 组 （n =73） .参与研究前所有患者签署知情同意书后，报经伦理委员会批准。

　　1. 2 方法 对入选对象完成人体指标测量和调取病案信息，行 PSG,次日清晨（正常饮食且禁食>10 h后） 采集空腹静脉血，1 份标本在本院中心实验室采用 Olympus AU2700 全自动生化分析仪测定血糖（FPG） 、糖化血红蛋白 （HbA1C） 、高敏 C-反应蛋白（Hs-CRP） 、丙氨酸氨基转氨酶（ALT） 、天冬氨酸氨基转氨酶（AST） 、γ-谷氨酰转氨酶（γ-GT） 等生化指标。另 1 份血标本于 1 h 内，在 4℃ 低温离心机（3000 r / min） 离心 10 min 后收集血清，-20℃ 储存备用。血清室温下放置 1 h 解冻，采用间接酶联免疫吸附（ELISA） 法测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 、白介素-6（IL-6） 、白介素-1β（IL-1β） ,试剂盒购于中国武汉基因美生物科技有限公司（Colorful Gene Bio-logical Technology Co. ,LTD,Wuhan,China） ,操作严格按试剂盒说明书进行。

　　1. 3 睡眠监测 采用澳大利亚 Compumedics 公司生产的 44 道睡眠监测仪完成 1 夜 7 h 以上的睡眠监测。软件为 Profusion PSG 睡眠分析软件，监测项目包括脑电图、颌下肌电图、眼动电图、鼻口气流、胸腹运动、血氧饱和度、心电图、腿动、体位，监测完毕平卧 20 min 后专人测坐位右臂肱动脉血压 2 次，取平均值作为诊室血压。数据自动存储，人工手动评分，微机回放打印结果。根据监测结果计算呼吸暂停低通气指数（AHI） 、夜间平均及最低血氧饱和度（LSaO2） 、氧减指数（ODI3（血氧饱和度<3%的次数/h） 、ODI4（血氧饱和度<4% 的次数/h） ） 及嗜睡量表得分（ESS） .

　　1. 4 诊断标准1. 4. 1 高血压诊断标准 参照"中国高血压防治指南 2010"[6]: 收缩压（SBP） ≥140 mmHg 和/或舒张压（DBP） ≥90 mmHg 或已服用降压药物的患者。

　　1. 4. 2 OSA 诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组2011 年制定的"阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南"[7].睡眠呼吸暂停低通气程度： 正常为 AHI<5 次/h,轻度为 5 次/h≤AHI<15 次/h,中度为 15 次/h≤AHI<30 次/h,重度为 AHI≥30 次/h; 低血氧程度： 正常为 LSaO2≥90% ,轻度为 85% ≤LSaO2<90% 次 / h,中度为 80%≤LSaO2<85% ,重度为 LSaO2<80% .

　　1. 4. 3 肥胖诊断标准 参照《中国成人超重和肥胖预防控制指南》[8]: 正常为 18. 5 kg/m2≤BMI<24kg / m2,超重为 24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2,肥胖为BMI≥28 kg / m2.

　　1. 5 统计学处理 采用 SPSS 17. 0 版软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差 （-x ± s） 或中位数（四分位数间距） 表示，正态分布的连续性变量组间比较采用 t 检验，否则采用非参数检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用 χ2检验。

　　采用 Person 相关分析低氧相关参数和炎症因子的相关系数。多元线性回归模型分析 OSA 合并高血压患者炎症水平的相关因素，P <0. 05 为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2. 1 无和轻度 OSA 组与中重度 OSA 组基线资料比较 无和轻度 OSA 组（AHI<15 次/h） 与中重度OSA 组 （AHI ≥ 15 次 / h ） BMI、腹围、颈围、AHI、LSaO2、ODI3、ODI4比较差异均有统计学意义 （P <0. 01 ~ 0. 05） ,IL-1β 升高，但差异无统计学意义，其余指标差异无统计学意义，见表 1.

　　【1】

　　2. 2 非肥胖组和肥胖组患者不同程度的 OSA 组炎症因子水平的比较 在肥胖组中，无和轻度 OSA 组各炎症因子水平与中重度 OSA 组间没有明显差异；但在非肥胖组中，无和轻度 OSA 组 IL-1β 与中重度OSA 组比较差异有统计学意义 （P = 0. 025） ,见表2、3.

　　2. 3 高血压合并 OSA 患者 IL-1β 和低氧参数的线性回归模型 以血清 IL-1β 水平为因变量，以 BMI、年龄为混杂因素分别将 AHI、LSaO2、ODI3、ODI4引入方程，构建 4 个多元线性回归模型（模型 1 ~4） 进行分析（进入法） .在校正 BMI 和年龄后，AHI、LSaO2和 ODI3仍与 IL-1β 存在联系，差异无统计学意义，见表 4.

　　3 讨论

　　本研究发现在总体人群中，中重度 OSA 和无和轻度 OSA 患者的炎症指标差异无统计学意义。但在非肥胖组（BMI<28 kg/m2） 患者中，中重度 OSA血清组 IL-1β 的水平要高于无和轻度 OSA 组的患者。在校正 BMI、年龄后，AHI、LSaO2、ODI3与血清IL-1β 的水平仍存在联系。同时无论在总体人群或是肥胖和非肥胖的患者中血清 TNF-α、IL-6、Hs-CRP水平均无明显变化。

　　Aihara 等[9]研究结果提示间歇性低氧会引发血清 IL-1β 的水平升高，但这种影响可能被肥胖所掩盖。虽然缺氧可以通过缺氧诱导因子（hypoxia-in-ducible transcription factor,HIF） 调节核转录因子-κB（NF-κB） 直接调控下游炎性因子的表达，但由于脂肪组织与多数炎症因子的产生存在密切的联系，而且肥胖是 OSA 最重要的危险因素（本组研究对象的平均 BMI 达到了 27. 77 kg/m2） .因此，肥胖因素在研究 OSA 患者的炎症情况中总是扮演了重要的角色。一方面，脂肪组织会分泌大量的脂肪炎性因子包括 IL-1β、IL-6、TNF-α 等。由于相对于低氧诱导的炎症因子的产生，通过脂肪组织产生的各炎症因子可能占较大的优势，因此没有发现肥胖的人群中 OSA 与 IL-1β 的联系。Arnardottir 等[3]

　　回顾了相关文献，发现大多数研究的对照组的体质指数均小于 OSAS 组，而且只有在肥胖的人群中这些炎性因子才与 OSA 相关，反之则没有这种现象，因此认为肥胖是 OSA 诱发系统性炎症的重要因素。本研究结果与前述研究并不完全一致，在非肥胖人群中 IL-1β 水平随着 OSA 程度的加重而升高，即便在校正BMI 和年龄后，主要的低氧指标 AHI、LSaO2、ODI3仍与 IL-1β 存在联系。实际上，在 OSA 人群中炎症的来源除了考虑缺氧和脂肪组织的同时，脂肪组织与低氧对不同的炎性因子水平的影响可能是有差异的，而且不同的人群中脂肪组织对低氧的反应不同，这可能是造成不同研究结果的重要原因之一。低氧刺激会引发皮下和内脏脂肪组织的重构，释放大量的脂肪因子，引起高炎症状态，去除这些脂肪组织后，高炎症状态可以得到缓解[10].另一方面，发现一些炎症状态可能是导致 OSA 的重要原因，炎症导致 OSA 的机制仍不确切。但邵亮等[11]研究发现一些使用抗炎药物者的 OSA 检出率明显低于对照组。IL-1β 可能参与 OSA 的发病机制。本课题组前期的研究发现在 OSA 人群中存在 IL-1β 的部分位点（rs1143633） 的变异，并与 OSA 严重程度存在联系[12-13].另外，有研究显示 IL-1β 参与调节夜间睡眠结构，血清 IL-1β 水平的改变可能会导致睡眠结构的紊乱，如睡眠 I、II 期的延长及睡眠 III、IV 期的相对缩短。而不同的睡眠时相对上气道功能的影响也不同，例如在非快速动眼期（NREM） 期，咽部对刺激的反应性有所降低，进入快速动眼期（REM） 和睡眠 I、II 期反应性进一步降低，夜间睡眠时呼吸事件的发生频次增加[14-15].

　　总之，本研究发现非肥胖人群 OSA 与 IL-1β 存在联系，而且这种联系可能会受到脂肪组织的影响。

　　虽然本研究对人群的混杂因素进行了相对严格的控制，但由于此为基于横断面的研究结果，仍然无法确定二者之间的因果关系，因此进一步观察对 OSA 进行干预后（如持续呼气末正压通气） 的炎症因子水平的变化是有必要的。