丝聚蛋白（filaggrin，FLG）基因是一群与表皮分化相关联的基因簇，其与皮肤病的相关性受到广泛关注。在人们发现寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris）的致病原因之前，众多研究将致病源头指向 FLG。鱼鳞病患者的皮肤组织病理检查显示，其表皮中的透明角质颗粒减少或缺如 ，而透明角质颗粒的主要成分就是丝聚蛋白原（profilaggin，丝聚蛋白的前体）。随后 Smith 等的小鼠模型实验也将研究的焦点指向了表皮分化复合物中的 FLG 基因及其表达的非正常丝聚蛋白原。直到 2006 年，Smith 等发现FLG 基因第 3 个外显子内的两个失功能突变 R501X和 2282del4 与 IV 发生有关。本文以此为切入点，对近些年 FLG 的相关研究进行综述。
1、FLG基因及其相关分子
1.1FLG 基因及其结构
FLG 基因位于 1q21 的表皮分化复合物之内，由3 个外显子组成，第 1 个外显子为非编码序列，第 2个外显子编码 S-100 钙结合区域，第 3 个外显子长约12.7 kbp，由 10 ～ 12 个不等的重复序列组成，是编码 FLG 的主要结构。同时 FLG 基因还有两个内含子，一个在 5' 非编码区，长约 9.6 kbp，另一个位于两个“EF手（钙离子结合区）”之间，长约 570 bp，与其他类 S-100 家族一致，这种钙离子结合区域表明 FLG需结合钙离子，才能发挥其某些功能，而且钙离子结合区在透明角质颗粒的形成和 ( 或 ) 随后丝聚蛋白原水解为单个 FLG 单体中具有重要作用。
1.2FLG 相关分子
1.2.1 丝聚蛋白原。丝聚蛋白原是由 FLG 基因编码的一种高度不溶于水、富含组氨酸的蛋白质，其相对分子质量略＞ 400 000。分子起始端是一个 N 端区域，该区域有一个钙结合结构和核定位元件，N 端区域之后是 10 ～ 12 个几乎相同的 FLG 单体结构，此重复结构具有角蛋白绑定属性，其末端是 C 端。在表皮的终末分化过程中，其中的类 S-100 钙结合区域可能对调控依赖钙离子的触发事件具有重要作用，或者反之钙离子可能涉及到丝聚蛋白原的处理过程，其 N 端可能在角质层中靠外层的角质形成细胞（keratinocytes，KC）的细胞核去除中起重要作用。尽管 C 端的具体作用目前还不清楚，但是其在丝聚蛋白原降解为 FLG单体的过程中是必需的。FLG 基因第 3 个外显子的失功能突变造成了截断的丝聚蛋白原分子，其缺少C端，从而不能降解为 FLG 单体。
1.2.2 FLG丝聚蛋白原经过去磷酸化和蛋白水解形成 FLG 单体（37 000），FLG 单体则通过连接角蛋白1、角蛋白 10 以及其他角蛋白，使得 KC 骨架收缩，促使其坍塌，变得扁平，最后在角质层的最外层形成鳞屑。如果没有了 FLG 的连接，角蛋白纤维丝的聚集将变得杂乱无序。FLG 单体促进了 KC 角质包膜的形成，在表皮的分化过程中，它将替代 KC 的细胞质，形成一个屏障，防止表皮水分的丢失和外界过敏原及微生物的入侵。
1.2.3 FLG 水解分子 FLG 最终在表皮角质层可降解形成一些氨基酸小分子物质，这些小分子物质具有吸水功能，能促进表皮的水合，同时也有助于表皮屏障的形成。FLG 还富含组氨酸，其降解产物中的组氨酸经代谢转变为反式尿刊酸（trans-urocanicacid ，trans-UCA）以及吡咯烷酮 -5- 羧基酸，与其他有机酸一起维持角质层的酸性环境，这对防止外界微生物的入侵具有重要作用，同时这种酸性环境对表皮一些酶功能的发挥也是必不可少的。
2、FLG及其产物在皮肤屏障功能中的作用
2.1表皮物理屏障作用
FLG 是连接角蛋白纤维的重要分子，在 FLG 单体的协助连接下，角蛋白纤维规则地聚集，使得 KC骨架收缩，细胞变得扁平，同时在兜甲蛋白、内披蛋白、富含脯氨酸的小蛋白以及转谷氨酰胺酶等的共同作用下，在 KC 中形成不溶性的角质包膜，大量的扁平的含角质包膜的 KC 在表皮的最外层形成了坚实的物理屏障，从而防止表皮水分的丢失和外界过敏物质的入侵。
2.2表皮保水作用
FLG 在表皮角质层降解形成的氨基酸小分子具有保湿功能，因此被称为“天然保湿因子”。它们的吸水功能能够维持表皮的水合作用，减少经表皮水分的丢失，保持表皮的含水量。Kezic 等研究认为，FLG 的失功能突变与人表皮角质层内具有保湿作用的氨基酸小分子物质的减少有关，同时也会导致经皮水分丢失的增加。
2.3表皮酸性环境的维持
FLG 是一种富含组氨酸的蛋白质，其降解产物组氨酸经代谢能转变为反式尿刊酸以及吡咯烷酮 -5-羧基酸。表皮的这种弱酸性环境能够防止外界微生物的入侵，同时为一些表皮蛋白酶发挥作用提供一个较适宜的环境。Jungersted 等发现 FLG 失功能突变基因携带者表皮的 pH 值会升高，因此，认为 FLG降解代谢产生的酸性产物在维持表皮的酸性环境中具有重要作用。
2.4表皮防晒作用
国外一些研究证实，FLG 降解产物具有一定的紫外线防护作用。从反式尿刊酸光学异构体到顺式尿刊酸的过程，能产生一种光谱为 280 ～ 310 nm 的分子。 McLoone 等在体外研究中证实了顺式尿刊酸对KC和白细胞具有免疫调节功能。随后Mildner 等在体外的 FLG 基因敲除模型中也证实 FLG 的减少会导致尿刊酸浓度的下降，从而使细胞对紫外线诱导的表皮细胞凋亡的敏感性增加。这说明 FLG 可能具有防止皮肤晒伤的作用。
3、FLG与皮肤病
3.1鱼鳞病
鱼鳞病是一种常染色体半显性遗传性皮肤病。长期以来，研究者认为其发病机制主要是由于表皮透明角质颗粒的形状、大小改变或数量的减少，甚至是完全缺失引起，而透明角质颗粒中的主要物质就是丝聚蛋白原分子。通过对 FLG 基因的成功测序，Smith 等发现其失功能突变在欧洲和亚洲人群中均很常见，而且 FLG 基因第 3 个外显子内的两个失功能突变 R501X和 2282del4 与鱼鳞病发生有关。其失功能突变导致FLG 分子质量和 ( 或 ) 数量的下降，使得表皮终末角化过程出现障碍，表皮的保湿和屏障功能受损，皮肤表现为干燥、脱屑，抵挡外界过敏原和化学物质等入侵的能力下降，易于发生鱼鳞病，以及出现手部湿疹、刺激性接触性皮炎、镍过敏，同时一些 FLG 突变基因携带者的血清维生素 D 水平也较正常人高。
3.2特应性皮炎
特应性皮炎 (atopic dermatitis，AD) 是一种慢性复发性湿疹样皮肤疾病，它影响到一部分儿童和成年人。Smith 等的测序分析和流行病学调查显示，FLG 基因的失功能突变是已知引起鱼鳞病的原因，这为研究 AD 的发病原因提供了线索，研究者进一步发现其也是 AD 的一个遗传易感因素。有文献报道显示，AD 患者表皮中的 FLG 表达下降。最初在鱼鳞病患者 FLG 基因中发现的 2 个共同突变 R510X 和2282del4，也被证实与 AD 有很强的关联性。一项更大规模的研究发现，AD 特异性 FLG 与 AD 的早期发生有关，而且也会增加其在成年期的持续性。
同时，FLG 基因突变在 AD 患者中同时也会引起其他特应性疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。然而关于 AD 发病的具体机制仍需要进一步积累资料进行研究。
3.3接触性皮炎
接触性皮炎是一种常见的职业性疾病，通常分为过敏性接触性皮炎和刺激性接触性皮炎（irritantcontact dermatitis，ICD），其中 ICD 在职业人群中更多见。除了环境因素，其发病还受到内在因素的影响，其中是否并发 AD 尤为重要。国外研究者认为 AD 会使 ICD 的患病风险增加 2 ～ 4 倍。到目前为止，关于 FLG 基因失功能突变是 ICD 的独立发病因素（由于表皮屏障功能受损或者其炎症状态），还是它通过 AD 来诱发 ICD 仍不清楚。研究证实 FLG 基因的 R501X 和 2282del4 突变使得职业性 ICD 发病率增加了两倍。随后的进一步研究还证实了另外两个罕见的突变 R2447X 和 S3247X也会增加 ICD 的患病风险，并且在欧洲人群中，FLG 基 因 突 变 中 的 90% 是 由 R510X、2282del4、R2447X 和 S3247X 这 4 种突变组成的。研究已经证实，FLG 失功能突变和 AD 状态均会诱发 ICD，但其机制有待进一步研究。
3.4银屑病
银屑病是一种慢性炎症性经免疫介导的皮肤疾病，易于发生在那些有遗传易感性并长期暴露于环境刺激的人群中。Huffmeier 等研究指出，银屑病可能与 FLG 基因的失功能突变有关。其主要依据是银屑病和 AD 拥有共同的易感基因或位点，同时他们发现 FLG 基因表达产物在银屑病皮损中下降，但在未被侵犯的正常皮肤中表达正常。而在国内的相关研究中，蔡林等曾报道银屑病皮损内 FLG 表达是升高的。到目前为止，只有病例对照试验研究了银屑病和FLG 基因失功能突变的关系，除了 Zhao 等研究发现 R501X 可能与银屑病有关联外（未达到显著差异），其他研究均显示银屑病与 FLG 基因 R501X 和2282del4 失功能突变无相关性，但却与外界接触性刺激物有关。近期，Winge 等报道 FLG 基因的失功能突变与儿童早期银屑病临床表现也无关联性，因此，关于 FLG 基因的失功能突变与银屑病的关系仍需要进一步的探讨和研究。
3.5其他疾病
斑秃是一种组织特异性自身免疫性疾病，遗传因素可能在其发病中具有重要作用，同时，其发病也伴随一定的特应性疾病的发生。伴有 AD 的患者，若有FLG 基因 R501X 和 2282del4 的失功能突变，其斑秃可能更加严重。其他炎症障碍性疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、结节病和 AD 均拥有共同的易感基因，但是未显示出与 FLG 失功能突变有关联。
4、展望
总之，FLG 基因失功能突变的发现使得人们在理解一系列特应性疾病机制方面取得了重大突破。而近些年来关于 FLG 突变中单倍剂量不足在皮肤疾病及其相关表型的研究中也越来越受到人们的关注，其突变表现出来的种族人群特异性也值得进一步研究。在不久的将来，关于 FLG 的研究成果将为人们治疗鱼鳞病和一些特应性疾病提供新的途径。
参 考 文 献
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