营养免疫物质的研究进展

　　营养免疫学论文（课题范文8篇）之第四篇

　　摘要：通过营养支持改善危重患者预后的研究一直在深入开展。目前的热点之一是增加特定营养素调节患者的免疫反应从而改善危重患者预后。这些特定营养素被称作“免疫营养物质” (谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、硒等) , 研究人员希望通过这些研究能够探索其在炎症反应调节方面的药理作用。然而, 回顾最新的循证文献 (多中心试验、系统综述、Meta分析和营养学指南) , 并没有令人信服的证据表明“免疫营养物质”能使危重患者受益。考虑到这些药物增加医疗成本, 甚至可能在某些患者中使用并不安全, 所以目前并不推荐在危重患者中常规使用免疫营养物质。

　　关键词：免疫营养物质,营养免疫学,营养药理,重症疾病,谷氨酰胺,ω3脂肪酸,抗氧化剂

　　在重症患者中, 炎症反应的发生、免疫状态的改变和体内代谢的变化将直接影响患者应对疾病和应激的能力。当机体处于这些异常状态下, 机体无法摄取足够的营养而导致感染和器官衰竭风险的增加, 甚至会直接影响患者病死率[1,2,3,4]

　　最初, 研究肠内营养配方主要集中在含有多种特殊营养物质 (如谷氨酰胺、精氨酸、抗氧化剂、ω3脂肪酸) 的肠内营养复合配方。那时营养复合配方被称为免疫营养物质 (immunonutrition) 或免疫增强饮食 (immune-enhancing diets, IEDs) 。由于这些配方中含有不同的营养成分组合, 所以针对某一种调节免疫的营养成分的研究并不多。

　　在2008年, Jones等[5]改变了免疫营养 (immunonutrition) 这个概念, 针对不同的营养物质, 在营养药理学上应该有不同的评估方法和标准, 并出现了一个新的学术术语——“营养药理 (pharmaconutrition) ”, 同时建议营养成分应该像药物一样从生理学和药理学角度加以深入研究。

　　目前各种免疫营养物质对重症患者预后影响的研究结果尚未达成一致, 这种结果的不一致可能取决于营养药物剂量、时间、药物相互作用以及患者代谢需求的不同和对炎症反应的个体差异有关。本文拟结合近期研究和Meta分析结果评价常用免疫营养物质的安全性和有效性。

　　一、ω3多不饱和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid, PUFA)

　　ω3脂肪酸 (fatty acid, FA) 是聚不饱和脂肪酸, 其中的二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic Acid, EPA) 和二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic Acid, DHA) 在鱼油中有非常高的比例, 为哺乳动物饮食中所必需的。由于它们的抗炎症作用, 一直是重症营养研究的重点。当机体处于应激状态时, 在磷脂酶及环氧化酶的作用下, 这些来自细胞膜的脂肪酸生成类二十烷酸 (包括前列腺素类和白三烯类等) [6]。这些抗炎物质能够使机体适应应激状态, 并能够抑制炎症因子的表达, 如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、白介素-1β (interleukin-1β, IL-1β) 和白介素-6 (interleukin-6, IL-6) , 同时对白介素-10 (interleukin-10, IL-10) 的表达有调节作用[7];ω3-PUFA还可激活细胞核受体蛋白质核因子κb (nuclear factor kappa b, NF-κb) 的拮抗因子, 从而在转录水平对炎症反应有抑制作用[8]。而在过去20年, 有许多报道及临床研究认为这些化合物可以减轻炎症反应, 改善危重患者的预后。所以在2006~2009年期间包括美国肠外肠内营养学会 (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN) 、欧洲肠外肠内营养学会 (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition, ESPEN) 、CCP在内的营养指南中均推荐使用含有ω3-PUFA的营养制剂。

　　在最近的Meta分析中, Manzanares等[9]通过对比ω3-PUFA与ω6-PUFA对患者临床预后的影响, 得出结论:ω3-PUFA对病死率、机械通气时间、ICU住院天数无明显改善。2013年一项Meta分析评价了ω3-PUFA在肠外营养中的作用[10], 结果显示其对患者病死率没有影响, 但是患者住院时间显着减少, 而这个结果因为研究中样本量较小使得结论的可信度受到影响, 所以ω3-PUFA可以减少住院时间这一结论并不可靠。在另一个Meta分析中, Zhu等[11]认为在急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 患者中, 肠内营养添加ω3-PUFA, 对患者28 d病死率、机械通气时间及ICU住院天数的影响并无统计学意义。Santacruz等[12]认为在ARDS患者中, ω3-PUFA与高脂肪营养患者相比病死率降低, 差异显着, 而与低脂肪营养组相比, 病死率没有明显降低。而这项研究中高脂肪组采用脂肪占55%的能量比例也是远远超过目前的指南推荐[13,14,15]。

　　因此目前在治疗重症患者尤其是ARDS患者时, 肠内或肠外营养中加入ω3-PUFA并无充分证据表明其能够改善患者预后, 在2013 CCP和2016ASPEN指南中, 对于ω3-PUFA的推荐力度均有所降低。

　　二、谷氨酰胺

　　谷氨酰胺是许多快速增殖细胞如小肠上皮细胞和免疫细胞的重要代谢原料, 谷氨酰胺有明确的抗氧化效果, 维持肠道屏障功能, 并能够为淋巴细胞和中性粒细胞提供能量, 同时促进核苷酸合成[16]。谷氨酰胺是抗氧化剂谷胱甘肽的合成前体, 同时谷胱甘肽能够通过提高热休克蛋白 (heat shock protein, HSP) 的表达水平从而对细胞凋亡及信号转导起到调控作用[17,18]。已经有研究证明谷氨酰胺能够通过HSP-70降低IL-6和TNF-α表达水平[19]。

　　正常人群中, 血浆谷氨酰胺水平在500~900μmol/L[20]。危重患者谷氨酰胺通常被大量消耗, 谷氨酰胺血浆水平较低, 危重患者的血浆谷氨酰胺浓度被认为是一项关于预后的独立预测因素[21,22]。瑞典有一项回顾性研究, 该研究涉及174例重症患者, 以入ICU时血浆谷氨酰胺浓度420μmol/L为界划分为2组, 高浓度组6个月病死率低于低浓度组 (P=0.037) ;并且将患者按血浆谷氨酰胺浓度高低分为人数相等的4组后, 水平较低的2组的6个月病死率明显较高。因此, 较低的谷氨酰胺水平可增加患者6个月病死率[23]。最近有研究认为在危重症急性期, 血浆谷氨酰胺水平较低可能是对应激过程的适应性反应[24]。较早的一个单中心研究认为, 谷氨酰胺作为肠外营养的补充剂可以改善患者28 d病死率[25]。基于以上观点, 2006年ESPEN及2009年ASPEN指南中均推荐谷氨酰胺在重症患者中使用, 特别是严重创伤及烧伤患者。

　　而最近的一些研究结论对于谷氨酰胺用于危重患者改善预后的观点有所改变, 甚至对其有效性提出了质疑, 2011年, 一项涉及欧洲十个ICU中心的临床试验 (the Scottish Intensive Care Glutamine or Selenium Evaluative Trial, SIGNET) 对谷氨酰胺和硒在重症患者中的作用进行了评估[26], 结果显示无论是肠外营养中单独加入谷氨酰胺还是与硒联用, 其对患者病死率、抗菌药物使用持续时间缩短及住院天数的改善均没有统计学意义。2013年的一个大型多中心安慰剂对照双盲试验 (REDOX试验) 探讨了谷氨酰胺和抗氧化剂 (硒) 在重症患者中的作用[27], 该试验总共有1223例患者, 实验组每天给予0.35 g/kg谷氨酰胺加入肠外营养或者30 g加入肠内营养, 结果显示并未改善预后, 反而在研究中发现实验组患者28 d病死率 (32.4%) 较对照组 (27.2%) 有所上升 (P=0.05) , 并且住院期间病死率及6个月病死率均得出同样结果, 该研究认为谷氨酰胺和抗氧化剂可能对重症患者并无益处反而有害。在最近的一项Meta分析中显示[28], 肠外营养加入谷氨酰胺[0.5 g/ (kg·d) ]后并未改善患者住院病死率及6个月病死率 (RR=1.18, P=0.03) , 但是在ICU外科术后患者中, 谷氨酰胺能够明显降低院内感染的发生率 (RR=0.70, P=0.04) , 同时2014年一篇Cochrane的Meta分析也得出了同样的结论[29]。

　　对于使用谷氨酰胺能否改善患者预后还存在争议, 但在外科术后患者中, 谷氨酰胺作为对氨基酸的补充可能降低院内感染的发生。

　　三、精氨酸

　　精氨酸是一种双基氨基酸, 精氨酸可以通过多种途径代谢产生一氧化氮 (nitric oxide, NO) , 脯氨酸、谷氨酸、肌酸等营养物质[30]。精氨酸在机体创伤后预防T淋巴细胞功能障碍方面有至关重要的作用, 同时在结缔组织修复中起着关键作用[31]。在体外实验中, 精氨酸可通过调节T细胞受体 (T-cell receptors, TCRs) 和细胞因子的表达水平而调控T细胞的增殖和分化[32,33]。此外谷氨酰胺代谢过程中产生瓜氨酸, 瓜氨酸作为精氨酸的合成前体而影响精氨酸的代谢和合成[34,35,36]。既往实验数据表明, 精氨酸能提高免疫功能, 其严重缺乏可引起免疫反应降低, 从而增加感染风险。目前认为精氨酸的补充可能会逆转免疫受损状态[37]。精氨酸缺乏很可能是脓毒症早期的一种特征[38]。

　　早在2001年, Heyland等[39]总结分析了三项有关重症患者补充精氨酸的前瞻性研究, 共涉及694例患者, 有两项研究结果显示精氨酸的补充并没有改善ICU患者结局反而增加了病死率;而另一项研究则提示实验组与对照组相比, ICU住院天数及机械通气时间没有统计学差异。在严重脓毒症中补充精氨酸可以促进合成大量NO从而引起低血压和心功能不全, 并增加组织和血管内皮通透性而引起器官衰竭[40]。精氨酸的补充通过NO的增加能够放大全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 并且增加病死率[41]。2009年ASPEN指南指出在严重创伤、烧伤和头颈部肿瘤患者中使用精氨酸可能会获益, 而在脓毒症休克患者中应慎用, 但是在2016年ASPEN指南中并不推荐常规使用精氨酸。

　　四、抗氧化剂

　　在脓毒症的过程中, 机体内自由基的产生会增加, 这可能会导致与炎症相关的基因转录异常[42]。在重症患者中, 尤其是在脓毒症患者中, 这些微量元素的水平较低, 理论上补充这些微量元素应该对重症患者预后有好处。例如硒血清水平不仅与免疫蛋白表达、中性粒细胞及大噬细胞功能相关, 而且影响抗氧化损伤的保护和甲状腺激素水平的调节[43,44,45]。

　　一项Meta分析总结了关于抗氧化剂使用的随机临床试验 (randomized clinical trial, RCT) 。在危重患者中, 抗氧化剂的使用能够降低病死率, 缩短机械通气持续时间, 但是对住院时间及ICU住院时间没有影响。同时还指出在高病死率患者中 (对照组10%病死率) , 抗氧化剂降低病死率更加明显。然而, 另一项临床研究中, 抗氧化剂在复杂心脏手术、重大创伤或蛛网膜下腔出血患者中, 并未显示出对患者病死率有改善作用[46,47]。在之前提到过的REDOX试验中患者通过肠内营养接受了抗氧化剂复合药物, 其中包括维生素C、维生素E、胡萝卜素、锌和硒。而这项干预措施并未改善患者的预后, 反而增加了尿路感染和手术伤口感染的发生率[48]。

　　五、总结

　　炎症和免疫应答对危重患者的影响一直是脓毒症、ARDS、创伤和烧伤的研究热点, 各种药物和营养物质都成为了研究对象。而在营养免疫调节药物研究这一领域里, 目前并没有一致的有说服力的共识和证据, 这可能与药物的作用时间、药物剂量、肠内肠外途径的选择以及药物相互作用有关。既然目前的文献没有令人信服的证据表明营养免疫调节药物可能使危重患者受益, 甚至可能对某些重症患者有害并增加治疗费用, 因此, 免疫营养物质 (谷氨酰胺、精氨酸、ω3-PUFA、硒等) 的安全性和有效性还是受到质疑的, 并不推荐在危重病患者中广泛使用。

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