神经系统自身免疫性受体病的研究动向

　　神经免疫学论文（专业范文8篇）之第八篇

　　摘要：受体是一组细胞膜上或细胞内能识别信息分子的特殊蛋白分子, 识别后立即与配体结合;通过效应器将其所携带的信息转换成生理效应 (细胞功能和代谢改变等) 。由于配体与受体结合异常, 或结合后反应异常, 或由于自身抗体而致受体功能异常所致的疾病叫作“受体病”[1]。顾名思义, 自身免疫性受体病是指因免疫应答引起自身组织损伤而导致的受体病。临床常见的自身免疫性受体病, 如促甲状腺素受体抗体导致Graves病, 胰岛素受体抗体导致B型胰岛素抵抗综合征, 谷氨酸受体亚单位3抗体与Rasmussen脑炎相关等。在中枢神经系统, 病理情况下产生针对乙酰胆碱受体 (AChR) 、水通道蛋白、N-甲基-D-天门冬氨酸 (NMDA) 受体、1-氨基丁酸B型 (GABA) 受体、α氨基-3-羟基5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体等抗体而致病。目前已发现的神经系统自身免疫性受体病众多, 其中有的已明确发病机制、诊断及有效治疗等, 有些则仍处于深入研究、进一步明确过程中。本文结合神经系统自身免疫性受体病中的代表性疾病重症肌无力 (myasthenia gravis, MG) 、视神经脊髓炎谱系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) 及其经典类型视神经脊髓炎 (neuromyelitis optica, NMO) 和N-甲基-D-天门冬氨酸 (NMDA) 受体脑炎三种疾病的研究历程及现状, 探讨神经系统自身免疫性受体病的研究趋势及动向。

　　关键词：神经系统,自身免疫,神经免疫学,研究动向

　　1 神经系统自身免疫性受体病的研究现状

　　人类疾病的面纱是逐步揭开的, 疾病谱也是不断扩展的。受体病的研究过程也是在这个规律下逐步展开的。依据疾病的发现时间及免疫学研究深度, 目前神经系统自身免疫性受体病大致分为三大类, 分别处于疾病研究的三个阶段。第一类疾病发现最早且目前证据最确切, 目前已经发现疾病相关的特异抗体, 有证据表明此特异抗体是致病的, 且将此特异抗体被动转移给实验动物可以导致相应的疾病表现, 用相应抗原主动免疫可以导致动物模型, 免疫治疗可以预防和治疗。此类疾病的代表为MG。第二类疾病发现相对较早, 研究证据大致明确, 目前已发现疾病相关的抗体, 被动转移抗体给动物可以导致相应的疾病表现, 免疫治疗有效, 但目前尚未有主动免疫制作的实验动物模型。此类疾病的代表为NMO。第三类疾病发现较晚, 已发现特异抗体及其致病性, 也已发现免疫治疗有效, 但尚未有抗体被动转移和主动免疫制作实验动物模型。此类疾病代表为自身免疫性受体脑炎。MG、NMO及自身免疫性受体脑炎的一些资料见表1。

　　1.1 MG

　　MG是一种神经系统自身免疫性疾病, 也是人类神经系统最早明确自身免疫发病机制的疾病, 该病主要累及神经肌肉接头处突触后膜上AChR, 是主要由AChR抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病[2]。MG的特点, 临床上是骨骼肌的易疲劳性 (即活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的骨骼肌无力) , 药理学上是胆碱酯酶抑制剂 (包括新斯的明或腾喜龙) 试验阳性, 电生理上是低频重复电刺激神经相应肌肉复合动作电位波幅递减和/或单纤维肌电图颤抖增宽甚至阻滞, 免疫学上是血清AChR阳性, 免疫措施治疗有效。

　　1672年英国牛津生理学家Willis描述第一例MG患者骨骼肌易疲劳性的临床表现;1895年Jolly将其命名“假性麻痹性重症肌无力”;1934年Walker用胆碱酯酶抑制剂治疗有效, 认为其发病可能与箭毒类物质有关。1960年Simpson提出MG的发病机制与免疫相关。1973年Lindstrom等用由电鳗电器官提取的AChR主动免疫家兔致实验性变态反应性MG, 证明该病不是由于箭毒类物质所致, 而是自身免疫性疾病, 1975年进一步证明MG是由AChR抗体致病[3]。

　　现有研究表明, MG患者血清AChR抗体水平不仅高于健康对照组, 而且高于其他自身免疫性疾病组, 提示其不属于一般自身免疫。AChR抗体被动转移或AChR主动免疫实验动物均可致实验性自身免疫性MG;通过免疫措施降低实验性自身免疫性MG实验动物和MG患者血清中AChR抗体水平, 常伴病情好转。这些均提示AChR抗体可导致MG。AChR抗体通过与神经肌肉接头处突触后膜上AChR间特异性结合, 激活补体, 破坏AChR, 继而致病, 该病全称为“获得性自身免疫性乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力”, 通常简称“重症肌无力”。

　　AChR是由2个α和β、γ、δ (或ε) 各1个亚单位组成的五聚体。神经肌肉接头处有多种蛋白参与AChR的形成以及将其丛集到突触后膜皱褶隆起顶端, 针对突触前膜乙酰胆碱释放部位、执行信号转导、骨骼肌收缩功能等有关。除1975年发现的AChR抗体外, 在AChR抗体阴性MG患者血清中也发现这些相关蛋白的抗体, 包括发现于2001年的肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LrP) 4抗体, 发现于2014年的聚集蛋白 (agrin) 抗体和皮动蛋白 (cortactin) 抗体等。血清中能测得上述抗体的MG, 均被归属为获得性自身免疫性MG。

　　近年发现有些患者有MG的临床、甚至电生理和药理学表现, 但血清中未能检测到相应致病抗体, 而且经免疫治疗无效, 并有家族史。经研究发现他们不是由上述抗体致病, 而是由于神经肌肉接头处AChR部分亚单位的基因突变, 或与AChR的信号转导等相关受体的基因转录和蛋白表达障碍有关, 称之为“先天性肌无力综合征”。这是一组编码神经肌肉接头处对传导功能很重要蛋白的基因突变所致的罕见异质性遗传性疾病。临床表现、家族史、神经重复电刺激复合肌肉动作电位波幅减低和/或单纤维肌电图颤抖增宽, 以及免疫治疗无效等有助于先天性肌无力综合征诊断, 基因检测可确诊。

　　目前MG的主要治疗措施包括: (1) 对症治疗。用胆碱酯酶抑制剂, 如甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明等进行治疗。 (2) 免疫抑制剂。如硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、利妥昔单抗等。 (3) 降低血清中AChR抗体水平。如血浆置换、免疫吸附柱、大剂量免疫球蛋白治疗。 (4) 努力方向。目前相关研究者正致力于开发选择性降低AChR抗体水平, 或选择性吸附、排除AChR抗体的治疗措施, 以期达到有效的特异性治疗。

　　1.2 NMOSD

　　NMO又称Devic病, 由Devic于1894年首次描述[4]。早年因其临床表现为视神经炎和脊髓炎而得名, 一度曾被认为是“东方型多发性硬化”。1999年NMO诊断标准包含三个必要条件:视神经炎, 急性脊髓炎, 无中枢神经系统其他部位受累[5]。2006年修订的诊断标准中为提高其诊断的特异性, 而增添三条主要和三条次要支持条件[6]。

　　2004年有研究者发现NMO患者血清中有特异性IgG, 命为“NMO-IgG”, 之后发现这是以水通道蛋白 (AQP) 4为靶的IgG型抗体, 而名之为AQP4-IgG。NMO概念由此扩展而提出“NMO谱系疾病 (NMOSD) ”新概念。AQP4-IgG阳性NMOSD患者的核心受累部位, 由视神经和脊髓扩展到视神经、脊髓、脑干极后区、间脑或大脑等。2015年国际专家组会议[7]把NMO和NMOSD统而为一, 因两者多方面表现和治疗并无差别: (1) 在AQP4-IgG血清阳性诊断为NMO和NMOSD患者间并无确切的生物学差异。 (2) 有视神经和脊髓以外中枢神经系统区域受累的NMOSD常预示以后会有临床复发, 与AQP4-IgG阳性的NMO一致。 (3) 目前所用的治疗策略对NMO和NMOSD疗效相同, 而无论其AQP4-IgG血清阴性或阳性。

　　把NMOSD患者按血清AQP4-IgG阳性和阴性分层, 进一步研究发现有些AQP4-IgG阴性NMOSD患者血清中有其他自身抗体, 如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 抗体等, 这些抗体在NMOSD中的作用已成为新的研究热点。

　　目前, 仅个别报道动物实验用AQP4-IgG被动转移成功。AQP4-IgG主动转移尚未见实验成功的报道。

　　NMOSD的治疗目前主要使用免疫抑制剂, 包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司等。

　　1.3 自身免疫性受体脑炎

　　近年来发现一组患者的临床、体液和影像学表现与脑炎类似, 以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。但其机制为非感染性, 而是由自身免疫机制介导, 故称之为自身免疫性脑炎。这些患者体内存在不同种类自身抗体针对神经元表面或突触蛋白, 其中针对脑内抗神经元表面受体的有NMDA受体、GABA受体、AMPA受体抗体等, 因此称之为自身免疫性受体脑炎。其中研究较多且相对较为明确的是NMDAR脑炎, Vitaliani在2005年率先对其临床表现做了描述[8], Dalmau在2007年首次检测到抗NMDAR抗体, 并以此作为该病的诊断依据[9]。

　　NMDAR脑炎的研究目前仍是神经系统自身免疫性疾病的新热点, 当前研究主要方向包括: (1) 证明NMDAR抗体是致病的。 (2) 用NMDAR抗体被动转移和NMDAR主动免疫制作NMDAR脑炎的实验动物模型。 (3) 证明免疫措施能预防和治疗NMDAR脑炎动物模型。

　　2 神经系统自身免疫性受体病的研究趋势

　　从上述以MG、NMOSD和NMDAR脑炎为代表的三类神经系统自身免疫性受体病的研究历程及现状中可以发现, 三者的疾病表现及研究进展中所存在的差异具有一定的递进性: (1) 发现时间有先后,(2) 临床表现中累及部位由外而内、由对生命的功能相对不重要到重要:部位从肌肉、眼到脊髓和脑组织, 从外周神经系统到中枢神经系统 (表1) ,(3) 疾病诊断相关的研究对象逐步深入:从临床观察逐步到实验室检查, 实验室检查又从抗体再深入到基因。而其中经免疫学相关研究部分则大致可分为发现为自身免疫性疾病、证明是神经系统自身免疫性受体病、确定为先天性神经系统受体病三个递进的阶段。虽然目前三者及其所代表的神经系统自身免疫性疾病群所处的研究进展阶段不同, 但已完成或共同经历的研究阶段大致相似。下面着重对疾病诊断中的三个阶段的研究特点进行分析。

　　2.1 发现为神经系统自身免疫性疾病

　　此阶段大致经历以下过程: (1) 疾病发现最初时, 均根据患者的神经系统临床、体液、影像学等所见, 考虑并提出其临床命名, 如MG、NMOSD (NMO) 、NMDAR脑炎等。 (2) 在患者体液中检出特异性抗体, 如AChR抗体、AQP4-IgG、NMDAR抗体等。 (3) 鉴定此类特异性抗体所针对的特异性受体, 如AChR、AQP4、NMDAR等。 (4) 采用免疫措施治疗进行验证。免疫措施, 包括免疫抑制剂、血浆置换、大剂量免疫球蛋白和B细胞单抗治疗等有效则表明所验证疾病属于自身免疫性疾病。

　　2.2 证明是神经系统自身免疫性受体病

　　此阶段大致分为以下4步: (1) 抗体被动转移, 受体主动免疫可致病, 表明该病即实验性自身免疫性受体病。 (2) 此类患者中, 发现一部分患者体液中检测不到特异性受体相应的抗体, 遂提出抗体阳性和抗体阴性神经系统自身免疫性受体病。 (3) 在抗体阴性患者体液中, 检查其他受体自身抗体。 (4) 发现其他受体自身抗体, 进而发现相应受体谱系疾病。

　　2.3 确定为先天性神经系统受体病

　　此阶段大致分为以下2步: (1) 部分特异性抗体阴性、检出有其他相关自身抗体的患者, 有家族史。 (2) 编码此类受体亚单位基因突变, 或与编码此类特异性受体结构和功能相关受体的基因突变, 确定为先天性神经系统受体病。

　　综上所述, 随着人类对健康的不断追求, 以及生物科学研究技术的不断进展, 分子及基因水平的技术不断投入使用, 神经系统自身免疫性受体病的研究也必将不断深入, 今后对此类疾病的发病机制、诊断和治疗的相关研究定将不断有新的发现, 同时也可能有新的疾病种类逐渐被发现。

　　参考文献
　　[1]许贤豪.自身免疫性受体病[J].生理科学, 1988, (5) :278-282.
　　[2]许贤豪, 王化冰.重症肌无力及其他神经肌肉传递障碍疾病[M].见:王维治.神经病学[M].北京:人民卫生出版社, 2006.1173-1190.
　　[3]许贤豪.重症肌无力[M].见:许贤豪.肌无力-临床与基础[M].北京:中国协和医科大学出版社, 2003.24-25.
　　[4]Minagar A, Alexander JS, Fowler MR, et al.Devic disease:clinical course, pathophysiology, and management[J].Pathophysiology, 2002, 9 (1) :33-40.
　　[5]Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, et al.The clinical course of neuromyelitis optiaca (Devic’s syndrome) [J].Neurology, 1999, 53 (5) :1107-1114.
　　[6]Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J].Neurology, 2006, 66 (10) :1485-1489.
　　[7] Wingerchuk DM, Banweill B, Bennett JL, et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurology, 2015, 85 (2) :177-189.