衣原体抑制宿主的免疫应答与细胞凋亡,免疫学论文

　　摘要：　全球范围内衣原体感染病例不断增加，且超过半数患者表现为持续性感染或无症状感染，这可能归因于衣原体的免疫逃逸机制。诱发衣原体持续性感染的外界因素包括抗生素的作用与病毒共感染等，同时衣原体感染可抑制免疫细胞应答并引起宿主细胞凋亡而影响免疫细胞的功能，如促进巨噬细胞的极化、抑制中性粒细胞杀菌作用、促进T细胞的耗竭等。深入研究衣原体感染的免疫学机制可为未来的疫苗研发提供参考。

　　关键词：　衣原体; 免疫逃逸; 持续性感染; 免疫应答; 综述;

　　衣原体(Chlamydia)是一种专性胞内寄生菌，能引起人与动物的多种疾病。常见的临床类型有：沙眼衣原体(C. trachomatis)是最主要的性传播疾病的病原菌，存在多种生物型，可引起沙眼，严重者致盲，也可造成泌尿生殖道和肛门直肠感染，亦可导致新生儿肺炎[1]。鹦鹉热衣原体(C. psittaci)为人兽共患病原体，传染性与致病力强，常引起全身性疾病[2]。肺炎衣原体(C. pneumoniae)常引起呼吸道症状，可自发消退亦可发展为非典型肺炎，与包括动脉粥样硬化和哮喘在内的多种慢性疾病相关[3]。此外，动物致病性衣原体包括兽类衣原体(C. pecorum)、鼠衣原体(C. muridarum)、豚鼠衣原体(C. caviae)、猪衣原体(C. suis)、流产衣原体(C. abortus)等。众多的衣原体感染通常表现为持续性感染、无症状感染或反复感染，导致衣原体疾病的流行和传播增加。而宿主抗衣原体的保护力弱，目前也尚无有效疫苗，需要进一步研究宿主对该病原体的免疫应答，为衣原体的致病机制研究及其防治提供理论依据。以下主要围绕宿主免疫细胞应答，总结一些关于衣原体逃避宿主免疫应答的研究新进展。

　　1 、衣原体持续性感染

　　1.1、衣原体的生命周期与持续性感染

　　衣原体有着相同的发育周期，即从感染性原体(elementary body, EB)到复制型网状体(reticulate body, RB)的转变过程。感染性EB入侵宿主细胞后，在寄生空泡(包涵体)内发育形成RB, 随后RB以二分裂的方式，经数代复制形成子代EB。48～72 h后，宿主细胞膜破裂，大量EB和RB被释放，而EB将继续感染临近细胞开始新一轮的发育周期[4]。衣原体除以上同步的发育周期外，在一些应激因子的作用下形成维持生存的非典型发育周期。1950年， Weiss等[5]发现用青霉素处理的鼠衣原体在复制的第二个周期中出现不断扩大且不分裂的异型RB (aberrant body, AB)。这种停止发育、持续扩大的AB是衣原体持续性感染的特征，且此阶段的衣原体不具有传染性，很难被宿主免疫系统监测。

衣原体抑制宿主的免疫应答与细胞凋亡

　　多种应激因子可诱发衣原体的持续性感染，包括已被人们熟知的β内酰胺类抗生素、 γ干扰素(interferon-γ, IFN-γ)、营养物质的缺乏、热休克以及与病毒共感染等[6]。一种靶向作用于2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸(2-methyl-D-erythritol-4-phosphate, MEP)途径的抗生素——磷霉素，也能诱发AB的产生。磷霉素通过抑制类异戊二烯合成所需的关键酶1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸还原异构酶，实现对正常衣原体发育所必需的MEP途径的抑制。用2 mmol/L的磷霉素处理沙眼衣原体40 h后可观察到AB, 且感染性子代明显减少[7]。此外，新的研究发现，以往用于衣原体感染治疗的强力霉素，在(0.03～0.015)mg/L时可诱导沙眼衣原体持续性感染[8]。

　　当衣原体失去外界应激因子的作用时可恢复成正常的RB形态，继续完成其发育周期。有研究发现抑制色氨酸、亮氨酸tRNA合成酶的吲哚霉素和有效的选择性亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂AN3365(epetraborole)即(S)-3-氨基甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-3H-苯并[c][1,2]恶硼烷-1-醇，分子式： C11H16BNO4, 可抑制衣原体生长，并在免疫荧光结果中观察到同IFN-γ处理组相似的AB, 借此构建了衣原体持续性感染模型。然而，去除培养基中的吲哚霉素和AN3365后衣原体成对数增长，且其形态在24～48 h后恢复至正常[9](图1)。

　　在衣原体的持续性感染阶段，其通过形成AB逃避免疫监测与清除，阻断吞噬细胞募集信号，在不利的寄生环境中生存；并刺激细胞产生活性氧(reactive oxygen species, ROS), 造成组织损伤[10], 为自身创造有利的环境，最终实现免疫逃逸。

　　图1 衣原体的生命周期

　　E: 原体(EB), R: 网状体(RB), A: 异型RB(AB).

　　1.2、衣原体持续性感染与巨噬细胞极化

　　巨噬细胞在多种生理和病理变化中发挥着重要作用，其可塑性变化满足了机体免疫功能多样性的需求。一些研究表明衣原体的持续性感染与巨噬细胞极化存在一定的相关性。

　　众所周知，巨噬细胞含有丰富的吞噬体和溶酶体，病原菌难以在其中存活。然而， Gracey等[11]在吞噬了鼠衣原体的M2型巨噬细胞中观察到成熟的衣原体包涵体。为进一步了解衣原体在巨噬细胞中的生存与繁殖，研究者们对衣原体感染的巨噬细胞16S RNA表达水平进行了检测，结果显示：感染24 h后， 16S RNA在M2型巨噬细胞中的表达显着增加，而其在M1型巨噬细胞中的表达保持不变[12]。此外，有研究者发现肺炎衣原体感染触发凋亡抑制蛋白(inhibitors of apoptosis protein, IAP)表达，而后者限制了巨噬细胞的可塑性变化，并削弱肺炎衣原体感染所造成的免疫刺激[13]。

　　以上研究提示衣原体能够在M2型巨噬细胞中长期生存，虽然M1型巨噬细胞阻止衣原体的复制却无法完全将其清除，为衣原体逃避免疫应答以及持续性感染创造了机会。衣原体可能通过限制具有抗衣原体作用的M1型巨噬细胞活化，促进M0、 M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，为自身生存与繁殖创造更有利的条件。

　　2、衣原体抑制宿主免疫应答

　　固有免疫是机体抵抗病原体入侵的第一道防线，由固有免疫屏障、固有免疫分子和最为关键的固有免疫细胞组成。负责免疫防御的单核吞噬细胞系统、发挥吞噬和杀伤效应的中性粒细胞、维持自身免疫耐受的自然杀伤(natural killer, NK)细胞、连接固有免疫和适应性免疫的树突状细胞(dendritic cells, DC)等固有免疫细胞[14], 以及参与机体所有免疫应答的T细胞，均在免疫应答的诱导与调节中起着重要作用。因此，研究衣原体与这些固有免疫细胞的相互作用，以及衣原体感染如何逃避这些免疫细胞的攻击，对于解析衣原体感染致病机制至关重要。

　　2.1、衣原体上调IL-10限制巨噬细胞的免疫应答

　　当病原体入侵机体时可触发炎症反应，导致内环境失衡，随后机体启动抗炎应答(anti-inflammatory response, AIR)维持内环境稳态。其中AIR在很大程度上受白细胞介素10( interleukin 10, IL-10)控制， IL-10是一种主要的免疫抑制因子，可限制过度的T细胞应答、炎症介质的释放和主要组织相容性复合体Ⅱ( major histocompatibility complex Ⅱ, MHCⅡ) 的表达等。然而， IL-10的缺乏造成无休止的免疫激活，引发类风湿性关节炎等相关疾病；而IL-10的过度表达导致不良的免疫抑制，间接的促进病原体大量繁殖与扩散[15]。

　　有研究表明沙眼衣原体感染巨噬细胞后刺激IL-10产生。虽然巨噬细胞是造成病理性炎症的主要细胞，也是吞噬杀菌的主力，但在IL-10预处理后再感染的M1型巨噬细胞中观察到胞内衣原体载量增加、包涵体体积增大的现象。研究者通过TranswellTM实验进一步证实：沙眼衣原体感染的M2型巨噬细胞通过旁分泌IL-10作用于感染的M1型巨噬细胞，抑制其抗衣原体作用，并解除对衣原体生长繁殖的限制[16]。此外， Sanchez等[17]证实鼠衣原体感染可使B细胞诱导大量的IL-10产生，抑制T细胞的免疫应答，导致细菌的清除率降低。对此， Del Río等[18]构建了IL-10过量表达的转基因小鼠模型，发现转基因小鼠感染后症状比野生型小鼠更为严重，且组织中衣原体载量更高，炎性病灶周围免疫阳性细胞也相对增多，自身抗衣原体免疫耗时更长；并且，该转基因小鼠体内巨噬细胞募集受损，衣原体感染时活化的巨噬细胞数量明显下降。相反， IL-10基因敲除小鼠体内衣原体清除速率增加， 1型辅助T(T helper type 1, Th1)细胞免疫增强，且未见上生殖道损伤[19]。

　　衣原体通过IL-10的免疫抑制作用入侵机体后，刺激B细胞、巨噬细胞、 DC等释放IL-10, 进一步放大该效应。IL-10/Janus激酶1(Janus kinase 1, JAK1)信号转导子与转录激活子3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)级联反应被激活，磷酸化的STAT3易位进入细胞核与核内Smad结合元件(Smad-binding element, SBE)区域IL-10靶基因的启动子结合，导致免疫调节表达谱改变[20], 最终实现自身的持续性感染。此外，在衣原体抑制宿主凋亡[21]以及构建持续性感染模型[22]的研究中均有STAT3的参与，衣原体是否作用于STAT3来实现对宿主免疫应答的调节有待进一步研究。

　　2.2 、衣原体感染使中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NET)麻痹

　　中性粒细胞是机体中最丰富的固有免疫细胞，也是宿主防御机制的关键。当病原体入侵时，中性粒细胞通过产生ROS[23]、吞噬作用、脱颗粒以及分泌细胞因子等清除病原体。除此之外，中性粒细胞还可以通过释放NET捕获和限制病原体[24]。NET的形成是一种进化上保守的先天免疫应答，由中性粒细胞分泌颗粒状抗菌蛋白包裹去凝集的核DNA, 形成DNA-蛋白质杀菌聚集体[25]。因此，在衣原体逃避宿主免疫的机制研究中，探讨衣原体如何躲避中性粒细胞的吞噬作用以及NET的捕获最为关键。

　　最近的研究将沙眼衣原体对中性粒细胞杀菌信号的干扰归因于衣原体蛋白酶样活性因子(Chlamydial-protease-like activity factor, CPAF)[26]。CPAF是一种保守的丝氨酸蛋白酶，借助Ⅱ型分泌系统分泌到宿主细胞质中，具有较强的蛋白水解活性和底物特异性，可抑制CXC趋化因子配体10(C-X-C motif chemokine ligand 10, CXCL10)等细胞趋化因子分泌，破坏宿主免疫应答，在免疫逃避中起着重要作用[27]。随衣原体从破裂的宿主细胞中释放后， CPAF切割中性粒细胞表面甲酰肽受体2(formyl peptide receptor 2, FPR2), 阻断其下游信号转导，其中包括对NET产生起关键作用的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)信号通路，最终导致中粒细胞被麻痹，无法产生NET, 而衣原体继续在宿主细胞内存活并开始复制[28]。Yang等[29]还发现缺乏CPAF的L2-17沙眼衣原体菌株在小鼠下生殖道接种几天后就被清除，无法完成定殖，而表达CPAF的L2-5沙眼衣原体菌株可在小鼠下生殖道定殖长达3周。其中L2-17沙眼衣原体和L2-5沙眼衣原体都保持很强的感染力，均能成功感染上生殖道，这间接说明CPAF可以促进沙眼衣原体在宿主细胞中的存活。

　　实际上，中性粒细胞还参与其他众多的抗衣原体免疫应答。Qiao等[30]发现肺炎衣原体感染可上调中性粒细胞相关趋化因子[如巨噬细胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2, MIP-2)和IL-6]以及细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)等黏附分子的表达，使中性粒细胞向感染部位渗透。而在IL-17缺乏或阻断内源性IL-17A的小鼠模型体内发现上调的MIP-2和IL-6减少，从而导致肺中性粒细胞募集减少。Lehr等[31]证实携带隐蔽质粒的沙眼衣原体可触发感染生殖道上皮细胞可溶性因子的快速释放，导致中性粒细胞向感染部位募集，同时此部位的中性粒细胞寿命延长，造成炎症部位的组织损伤。善于藏匿的衣原体是否能够借助IL-17的缺乏、隐蔽质粒编码的毒力因子[32]等其他的方式干扰宿主免疫应答，从而进化出新的免疫逃逸机制仍有待进一步研究。

　　2.3、衣原体感染使T细胞耗竭

　　在多种慢性感染及癌症的研究中证实，程序性细胞死亡蛋白 1(programmed death 1, PD-1)的增加表明T细胞耗竭。PD-1与其在抗原提呈细胞上的程序性细胞死亡蛋白1配体1 ( programmed death 1 ligand 1, PD-L1)结合，抑制T细胞受体信号传导介导的活化，从而使T细胞进入“精疲力竭”的状态，表现为失去效应T细胞功能、高水平抑制受体持续表达、免疫记忆缺陷、代谢失调等。而阻断PD-1与PD-L1的相互作用可以逆转这种耗竭性T细胞(exhausted T cells, Tex), 恢复T细胞的活性与功能[33], 因此， PD-1/PD-L1视为T细胞耗竭的标志物，而干扰PD-1或其配体的抗体和细胞免疫疗法已被证实具有临床意义。

　　在衣原体的感染中也存在CD8+T细胞的耗竭。Fankhauser等[34]在沙眼衣原体急性感染期对子宫内不同免疫抑制受体(inhibitory receptors, IR)和配体进行了检测，反转录PCR结果显示PD-L1高表达。而阻断PD-L1可使原发性感染期间衣原体的清除率增加，但对继发性感染无用。抗CD8+T细胞耗竭抗体的给药提示清除衣原体的能力没有差异，这表明记忆CD8+ T细胞的扩增能力受到损害。继发感染期间的这种记忆免疫缺陷归因于被感染小鼠子宫中PD-L1的高水平表达，导致宿主对细菌的清除能力受损。此外，有研究发现在DC上表达的PD-L1保护其免受NK细胞的杀伤，但同时也抑制了自身的免疫应答[35]。衣原体正是利用了PD-1对T细胞、 B细胞的增殖和细胞因子分泌的抑制，以逃避宿主的免疫应答。

　　近年来，另一个T细胞表面抑制分子T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域3(T cell immunoglobulin and mucin domain-3, TIM-3)成为免疫疗法的新靶标。TIM-3是一种活化抑制分子，在T细胞、 NK细胞、 DC、单核细胞等细胞表面均可表达，参与调控功能失调或耗竭的T细胞。其与配体半乳糖凝集素9(galectin-9)结合，诱导胞内人类白细胞抗原B相关转录本3((HLA-B-associated transcript 3, BAT3)释放，导致T细胞功能抑制或死亡；与癌胚抗原相关细胞黏附分子1(carcinoembryonic antigen related cellular adhesion molecule 1, CEACAM1)形成TIM3-CEACAM1轴，对T细胞和髓系细胞的顺式或反式免疫应答起抑制作用。在肿瘤治疗过程中，联合阻断TIM-3与PD-1可增强抗肿瘤的免疫应答[36]。而在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染过程中， TIM-3在CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上均有上调，其表达与HIV载量呈正相关，与T细胞绝对数呈负相关；在丙型肝炎病毒感染中， TIM-3 是Tex细胞的标志；在结合分枝杆菌感染期间也证实TIM-3+ Tex存在[37]。而衣原体能否也利用PD-1、 TIM-3等抑制分子来阻碍T细胞应答，实现免疫逃逸，仍有待研究。

　　3 、衣原体抑制宿主细胞凋亡

　　衣原体的复制依赖于宿主细胞ATP和一些高能代谢产物，避免宿主细胞死亡是衣原体胞内生存和增殖的关键，为此衣原体不断寻求各种策略维持宿主细胞活性，以完成其发育周期(图2)。

　　衣原体通过干扰宿主细胞信号转导获取营养支持，阻断宿主细胞内源性或外源性凋亡，在其复制阶段和感染后期造成的宿主细胞代谢负担，导致一些应激相关通路启动。鼠双微体基因2(murine double minute 2, MDM2)是蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/AKT)通路下游的一个作用底物，衣原体感染可使其核定位序列附近的第166和186位丝氨酸磷酸化，从而导致胞质中AKT-MDM2复合物迅速解离、 MDM2进入细胞核并与p53结合， MDM2-p53相互作用轴激活后降解p53, 促使衣原体参与调节应激反应，实现抗凋亡作用[38]。衣原体感染后期，其发育必需的3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDPK1)被募集到包涵体中， Myc基因表达增加，使己糖激酶Ⅱ(hexokinase Ⅱ, HK2)向线粒体富集。随后， HK2与电压依赖性阴离子通道1(voltage dependent anion channel 1, VDAC1)的结合导致糖酵解和氧化代谢速率增加，竞争抑制凋亡信号[39]。此外，肺炎衣原体感染中性粒细胞使PI3K/AKT和细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinases 1/2, ERK1/2)通路活化，维持抗凋亡蛋白骨髓细胞白血病蛋白1(myeloid cell leukemia 1, Mcl-1)的表达；随后，核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)依赖性IL-8的释放也使Mcl-1持续表达，共同延迟中性粒细胞的凋亡[27]。此外，沙眼衣原体感染上皮细胞可阻止肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)/肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor, TNFR)复合物内化，切断胱天蛋白酶8(caspase-8)活化的上游信号，导致宿主细胞caspase-8-caspase-3活化途径和线粒体凋亡途径双重受阻。甚至在凋亡蛋白抑制物(inhibitor of apoptosis protein, IAP)或细胞caspase-8 FADD样白细胞介素β转化酶(FADD-like interleukin beta-coverting enzyme, FLICE)]样抑制蛋白(cellular FlLICE-like inhibitory protein, cFLIP)缺失的情况下，衣原体仍能阻止感染细胞的凋亡，并维持非凋亡TNF信号的正常转导[40]。

　　此外， Sixt等[41]发现衣原体包涵体膜蛋白中衣原体生存启动子(Chlamydia promoter of survival, CpoS)可以提供局部的抗凋亡保护作用。衣原体感染可以引起宿主细胞TNF-α、 IFN-γ等细胞因子产生， CpoS失活能增强宿主细胞产生细胞因子和促死亡信号的能力，可诱导感染细胞迅速凋亡和坏死。增强的细胞因子应答提示宿主细胞对CpoS缺陷的包涵体敏感，表明CpoS可以掩盖宿主细胞的衣原体信号来抵消细胞自主防御程序，实现保护作用。

　　图2 衣原体免疫逃逸机制

　　4 、小结和展望

　　除了先前已知的衣原体逃避宿主细胞的吞噬融合、下调MHC的表达、干扰信号转导等免疫逃逸机制，衣原体已进化出多种免疫逃逸手段，实现在宿主细胞内的长期存活与繁殖。衣原体是否能通过麻痹NET、促进M1向M2型巨噬细胞转变、耗竭T细胞等手段阻碍免疫细胞正常功能来保护自身?TIM3、 STAT3、 IL-17等作用分子是否是衣原体实现免疫逃逸的突破点?继续研究衣原体与宿主免疫细胞的相互作用，以及衣原体感染所致宿主众多免疫细胞之间的相互作用是探明衣原体持续性感染的免疫逃逸机制的重点，也是研发衣原体感染所致疾病疫苗的重要基础。

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