SCFAs保护肠道生理功能的药理作用综述

　　摘    要：　人们研究发现短链脂肪酸(SCFAs)对调节宿主肠道有重要的保护作用，SCFAs作为一类人体肠道微生物区系代谢产物。实验表明SCFAs参与调节宿主的生理功能，本文对SCFAs保护肠道生理功能的药理作用进行综述，为SCFAs的应用提供理论依据。

　　关键词：　短链脂肪酸; 肠道菌群; 稳态;

　　Abstract：　It has been found that short chain fatty acids(SCFAs) play an important role in regulating host intestinal tract, and SCFAs are a kind of metabolites of human intestinal microflora. Experiments show that SCFAs are involved in regulating the physiological functions of hosts. This article reviews the pharmacological effects of SCFAs on protecting intestinal physiological functions, and provides theoretical basis for the application of SCFAs.

　　Keyword：　short chain fatty acids; intestinal flora; steady state;

　　SCFAs又称低级脂肪酸，是膳食纤维和抗性淀粉在肠道微生物发酵过程中产生的一类非常重要的天然无毒代谢产物。常见产生SCFAs的菌群主要为厌氧菌，包括拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、链球菌属等。SCFAs不仅可以作为药物治疗疾病，甚至可以作为化妆品的添加成分用作避免化妆品刺激皮肤和引发炎症反应。最近的研究表明，在饮食中添加可发酵碳水化合物如膳食纤维或抗性淀粉可预防HFD(high fat diet)引发的食欲减少、能量消耗增加、胰岛素分泌和敏感性上升等不良反应。这些发现为肠道微生物群产生的SCFAs预防和对抗代谢紊乱等相关疾病(如肥胖和2型糖尿病)的潜在应用提供了证据。事实上SCFAs在维持肠道功能、葡萄糖稳态、食欲、能量代谢调节、炎症和免疫能力以及肿瘤和结肠癌等方面有积极的作用，更好地理解SCFAs的作用可为维持体内稳态平衡提供有用的信息。
 

　　1、 短链脂肪酸的种类、分布和相关受体

　　SCFAs几乎在所有哺乳动物体内均有广泛分布。其种类包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，在人体内肠道微生物发酵产生的乙酸、丙酸和丁酸这三种主要短链脂肪酸含量最大，几乎占肠道中短链脂肪酸含量的95%以上。而其他的短链脂肪酸如异丁酸、戊酸和异戊酸则含量较低。SCFAs可以被结肠上皮吸收并进入血液循环，在调节葡萄糖和胆固醇代谢方面发挥重要作用[1]。SCFAs在全身循环中浓度很低，在胃肠道内约为100 mmol/L、门静脉血液中约为400 mmol/L、外周血液中约为100 mmol/L。原因在于SCFAs被结肠上皮细胞吸收入血但通过门静脉经过肝脏时大部分SCFAs被肝细胞代谢，只剩下的一小部分SCFAs进入全身循环[2]。在生物样品中检测SCFAs的方法很多，包括高效液相色谱法、电化学检测法、质谱法、气相色谱法和毛细管电泳法。然而，由于SCFAs的化学性质(即挥发性)以及与这些仪器相关联的检测器的优点，GC-MS是最常用的分析技术。

　　肠道中大多数底物可用于细菌发酵，这些底物随肠道长度的变化而变化，并且在结肠末端逐渐耗尽。使得SCFAs的浓度随着肠道长度的变化而变化，导致SCFAs在的肠道中的含量在盲肠和近端结肠为最高水平，并逐渐向远端结肠的延长呈现下降的趋势。短链脂肪酸在粪便中的浓度很高，基于饮食、结肠长度、pH和微生物区系状态的个体之间的实际浓度差别很大[3,4,5,6,7,8,9]。

　　乙酸盐可以通过一种中枢稳态机制穿越血脑屏障并降低食欲[29]。丙酸盐和丁酸盐在肝脏中代谢，在外周循环中呈现低浓度存在趋势，而乙酸盐则为外周循环中最含量最高的SCFA[2]，尽管丙酸和丁酸在外周血中浓度较低，但它们通过激活激素和神经系统间接影响外周器官。丁酸盐主要被结肠吸收，是结肠细胞的主要能量来源[26,30]。

　　在肠道中，细菌发酵产生的SCFAs是调节能量代谢的关键因素，它可激活5'磷酸腺苷激酶(AMP)为代谢能量提供主要能量。SCFAs由特定的G蛋白偶联受体(GPR43、GPR41、GPR109a等)感知并激活下游信号通路，抑制结肠形成细胞和粘膜免疫细胞中的组蛋白脱乙酰酶阻止DNA转录从而调节基因表达，并通过这种相互作用，调节各种有助于全身能量感知的生理和激素过程,在维持上皮完整性、体液吸收等方面发挥着重要作用，具有重要的抗炎和抗癌作用[10]。这些受体在整个肠道中都有独特的表达，并通过不同的机制传递信号与肠道微生物群相互作用。除了在肠道健康中，还在病理条件下的炎症和免疫反应的调节中发挥着重要作用。

　　2、 短链脂肪酸对肠道及肠道菌群的影响

　　评判肠道健康与否是看肠道细胞免是否受外界侵袭，因为健康的肠道能诱导肠道细胞以正常的方式生长、增殖、促进粘膜愈合、减少肠道细菌定植和感染的机会并保持代谢稳态，降低了肿瘤侵袭、细胞迁移、转移形成和炎症的可能性[10]。

　　在肠上皮中，SCFAs调节干细胞的增殖、抗微生物分子和紧密连接分子的表达，以及细胞因子和趋化因子的产生[37]。SCFAs可增加细胞膜的组装和粘膜细胞的迁移，促进健康结肠细胞的增殖和分化。SCFAs对粘膜愈合和防止粘连有积极作用。SCFAs不仅有助于结肠上皮的重建，还可以保护结肠上皮免受细菌、活性氧或免疫调节前列腺素等外界损伤，其中由SCFAs增加表达的上皮粘液蛋白2(MUC2)在健康肠道和炎症肠道中最为突出[11]。Van der Sluis等人证明[12],MUC2缺乏小鼠会自发地发展结肠炎和结肠癌，这表明粘液层在结肠内稳态和防止外部伤害方面具有关键作用。动物研究表明，SCFAs除了具有保护上皮细胞的粘液物理屏障外，还可以通过调节氧化应激、免疫调节因子和降低免疫调节剂的水平来保护黏液层免受损伤保护上皮细胞。越来越多的证据表明，SCFAs可以调节氧化应激，可能是通过HDAC抑制来实现的。体外研究表明乙酸盐和丁酸盐、丙酸盐和丁酸盐的生理混合物可保护结肠细胞免受活性氧引起的DNA损伤。丁酸盐对上皮内稳态起着重要作用，可激活氧传感器缺氧诱导因子，保护肠道完整性、抑制肠道组织中的炎症和不良免疫反应。丁酸盐在稳态条件下通过GPR43介导的转录因子STAT3和m TOR的激活促进包括β-防御素和Reg3γ在内的抗菌分子的表达，异戊酸通过激活PKA介导的血管紧张素a(ACh)诱发的纵向肌层平滑肌收缩(即舒张)受浓度依赖性抑制。Kelly等[13]体外实验表明，在培养的肠上皮细胞系中加入丁酸盐和其他短链脂肪酸可增加肠上皮细胞系局部耗氧量，从而稳定缺氧诱导因子并改善上皮屏障功能。

　　众所周知，肠道微生物群对肠道发育、新陈代谢和正常免疫功能至关重要。宿主肠道为微生物定植提供了生态位，微生物群可以对宿主产生如促进营养物质的产生、维生素的生物合成、类固醇激素和神经递质的产生、防止病原菌入侵等有益的影响。在无菌小鼠中，肠道、肝脏、尿液和血浆中的代谢组分发生了巨大的变化。肠道微生物群失调和不健康状态通常导致SCFAs浓度降低。研究表明SCFAs可重塑肠道微生物群，SCFAs产量减少可能导致腹泻，而使用抗性淀粉可以通过刺激结肠SCFAs产量上升和改善钠吸收来治疗急性腹泻[61]，宿主免疫系统和微生物群之间平衡发生紊乱出现炎性反应，可能导致IBD。肠道免疫系统必须在对共生菌的耐受性和对病原菌的免疫性之间保持微妙的平衡，在稳定状态下保持对共生菌的低反应。因此，免疫抑制机制对肠道内稳态是必不可少的。这可以通过丁酸刺激的GPR109a信号传导产生Tregs和IL-10诱导T细胞增殖和增加肠上皮细胞分泌IL-18来实现[14]。此外，最近的一项研究表明，高纤维饮食诱导的GPR43和GPR109a可激活NLRP3炎症小体，这对肠道内稳态至关重要[15]。

　　3、 展望

　　SCFAs是肠道微生物区系产生的一类对机体有益调节的脂肪酸，在抑制肠道疾病发生、发展中起到非常重要作用。本文对SCFAs维持宿主肠道内生理稳态做出的贡献进行了综述，但是从目前的研究来看，单用SCFAs治疗疾病它的治疗效果不是十分显着。应考虑使用SCFAs与抗炎药、益生菌等结合来治疗疾病。了解SCFAs的功能有望为影响宿主健康的微生物代谢物的应用提供一般规律，希望本文会为SCFAs的应用提供一个新的思路。

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