生理学论文
摘 要： 肝X受体（LXR）是核受体超家族中的一员，参与调控全身的脂质代谢及炎症反应。LXR通过调控不同的中间物质来参与脂代谢的多种途径，上调或抑制其表达均可调控肝脏的脂代谢过程。通过探索LXR的作用机制，可为相关疾病治疗药物的研发提供新的方向。
关键词： 肝X受体; 脂代谢; 胆固醇;
脂代谢维持人体内脂质的稳态，由一系列复杂过程组成，主要包括甘油、脂肪酸、磷脂、胆固醇及血浆脂蛋白等代谢过程。脂代谢紊乱会导致高脂血症、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、阿尔茨海默病等疾病[1]。肝X受体（liver X receptor,LXR）是核受体超家族的一员，在人体中广泛分布。LXR通过参与胆固醇逆转运，促进胆固醇在肝脏内转化为胆汁酸随胆汁排泄，抑制胆固醇肝内合成，调节肝内脂肪酸和磷脂合成等过程在肝脏脂代谢中发挥重要调节作用[2]。近年来LXR在肝脏脂代谢中作用一直是研究热点之一。本文就LXR在肝脏脂代谢中的作用机制及其影响因子研究进展作一综述。
1、 肝脏脂代谢的调节机制
肝脏脂代谢不仅控制着肝脂质库的流入和流出，而且还控制着全身脂质库的稳态[3]，主要涉及TG和脂肪酸代谢、胆固醇及其酯代谢、磷脂及部分血浆脂蛋白代谢，其中关键机制为胆固醇逆转运机制、胆固醇肝内代谢机制及TG、脂肪酸合成机制、磷脂和部分脂蛋白合成机制。主要涉及的中间物质包括核受体超家族、过氧化物酶体增殖剂激活受体、固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins,SREBPs）、ATP结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette transporter）、部分载脂蛋白及血浆脂蛋白。在它们的协调作用下，保证肝脏内脂代谢平衡。
2、 LXR在肝脏脂代谢中的作用
LXR由4个功能域组成，包括N末端AF-1激活域、DNA结合域、配体结合域及具有C端调节转录活性的AF-2结构域。LXR有两种亚型：LXRα（nr1h3）和LXRβ（nr1h2)[4]，这两种亚型在结构上高度相似，在DNA和配体结合结构域中具有78%的氨基酸序列同一性[5]，其在维持全身脂质平衡中起重要作用[2]。作为全身胆固醇传感器，LXR的激活导致体内胆固醇净消除，从外周促进胆固醇肝排泄并限制其吸收，减少胆固醇细胞摄取，促进胆固醇向胆汁酸的转化[6]，并通过动员胆固醇调节血浆脂蛋白的分泌[7]，同时也与脂肪酸的代谢密切相关[8]。
LXR在全身广泛表达，是氧固醇激活的核激素受体[9]。LXRα主要在肝脏、小肠、肾脏、巨噬细胞和脂肪组织中表达，诱导关键胆固醇转运蛋白ATP结合盒转运蛋白A1、G1、G5、G8(ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8)[10,11,12]、胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein,CETP）的表达，促进胆固醇从巨噬细胞中外排并参与形成盘状HDL，促进胆固醇逆转运，进而向肝脏外运输和最终通过粪便排泄出体外[13]。但是在促进胆固醇逆转运、抑制胆固醇吸收、促进肝内胆固醇外排的同时，LXRα上调还会直接激活肝脏内的SREBP-1c及脂肪酸合成途径以及通过下调载脂蛋白V基因表达促进肝脏新生脂肪生成、脂肪变性和导致高TG血症[7,14,15]。LXRβ在全身广泛表达，该受体能够很好地控制外周组织中ABCA1的表达和胆固醇的流出，并且相对于LXRα具有较小的不良反应。所以选择性LXRβ激动剂是目前相关药物研发的热门之一。但是LXRα和LXRβ的配体结合域之间只存在一个氨基酸排列差异，这对研发选择性LXR激动剂提出了挑战。由此需要对LXR的作用机制有更多的了解。
2.1 、LXR在胆固醇逆转运中的作用
胆固醇逆转运是一种从外周组织中去除胆固醇并将其转运至肝脏进行消除的过程。在正常条件下，当细胞内胆固醇水平增加时，细胞合成氧固醇并激活LXR转录网络以驱动胆固醇流出并减少胆固醇流入和合成[16]。研究表明，LXR是一系列参与胆固醇逆向转运的基因的主要转录调控因子。LXR主要通过控制ABCA1、ABCG1和CETP调节胆固醇逆转运，使得胆固醇能够从外周进入肝脏，并在肝脏内转化为胆汁酸最终排出体外。胆固醇逆转运时，激活的LXR诱导外周组织的ABCA1和ABCG1将细胞内的胆固醇外排并与肝脏产生的载脂蛋白Ⅰ形成盘状HDL[17]。另外，肝脏内激活的LXR可调控肝细胞表面的ABCA1，介导肝细胞内的胆固醇外排与载脂蛋白Ⅰ结合形成盘状HDL，促进胆固醇逆转运。
盘状HDL可与肝细胞的B类Ⅰ型清道夫受体结合，使胆固醇转运进入肝脏[13]；另一方面LXR诱导CETP促进盘状HDL与VLDL和LDL中的TG进行交换，形成VLDL-C和LDL-C,VLDL-C和LDL-C通过与肝细胞的LDL受体结合，经过胞吞作用使胆固醇进入肝脏。但CETP表达过程会造成外周HDL降低，VLDL-C和LDL-C升高而导致血脂异常，所以CETP抑制剂作为一种调脂药物具有较大的研究价值[18]。
2.2、 LXR在肝脏内胆固醇代谢的作用
肝脏内LXR被配体激活后，其首先与视黄醛X受体（retinoid X receptor,RXR）结合形成RXR/LXR异二聚体调节靶基因的表达，促进胆固醇转化为胆汁酸[19]，这一过程主要的靶向因子为胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7-alpha hydroxylase,CYP7A1）。CYP7A1为肝脏内胆汁酸合成途径的限速酶，在肝脏胆固醇转化为胆汁酸的过程中起重要作用。LXR可上调CYP7A1的表达，进而促进胆固醇向胆汁酸转化，随胆汁排出体外。近期的实验表明依泽替米贝可显着促进肝脏内LXRβ及CYP7A1的表达，这提示依泽替米贝可能通过促进肝脏内胆固醇向胆汁酸的转化来促进胆固醇逆转运[20]。ABCG5和ABCG8在肝脏和小肠中均有表达，其组成异二聚体成为功能性转运蛋白，促进甾醇分泌。ABCG5、ABCG8在肝细胞的顶膜上表达，并将胆固醇和植物甾醇分泌至胆汁中。同样，ABCG5、ABCG8在肠细胞内质网形成异二聚体，并向顶膜移动，将胆固醇泵入肠腔，防止积累[21]。激活的LXR可诱导ABCG5、ABCG8表达，促进胆固醇外排至胆汁中[21]。以上两种途径可使肝脏内胆固醇排出体外，防止肝内胆固醇聚积造成疾病。
LXR在促进胆固醇逆转录的同时也可限制胆固醇由外周向肝脏流入。诱导性低密度脂蛋白受体降解剂（inducible degrader of LDLR,IDOL）是一种E3泛素连接酶，是LDL受体的调节因子[22]。新近研究表明，LXR调节的IDOL独立于SREBPs和重组人前蛋白转化酶枯草溶菌素9来控制LDL受体的稳定性[22]。激活的IDOL可抑制LDL受体表达，从而抑制外周LDL-C、VLDL-C与LDL受体相结合，减少胆固醇由外周向肝脏的转运，造成外周胆固醇堆积，升高血浆脂蛋白水平，形成高脂血症，所以IDOL抑制剂可作为新的降脂药物研发方向。
肝脏中配体激活的LXR不仅可促进胆固醇通过几种途径外流，而且可通过诱导脂质反应性非编码RNA LeXis和E3泛素蛋白连接酶环指蛋白145来抑制胆固醇的生物合成[23,24]。实验证明应用高脂饮食或LXR激活剂均可强烈诱导肝LeXis表达。升高或降低LeXis的水平可影响肝脏中胆固醇生物合成基因的表达以及肝脏和血浆中胆固醇的水平[23]。同样，应用高脂饮食和LXR激活剂也可诱导环指蛋白145表达。将环指蛋白145导入小鼠肝脏可抑制胆固醇生物合成相关基因的表达，并降低血浆胆固醇水平[24]。这些为相关药物的研发提供了新的思路。
2.3 、LXR在肝脏脂肪酸和磷脂代谢中的作用
LXR除了在胆固醇代谢中发挥作用外，也对肝脏脂肪酸代谢有较大的影响。这些效应部分地通过SREBP-1c的转录调节、脂肪酸和TG合成及部分脂蛋白的合成来介导。SREBP-1c是碱性螺旋环螺旋家族的一个转录因子，已经被证明可以控制几乎所有与脂肪酸生物合成相关的基因的表达。SREBP-1c是RXR/LXR异二聚体的直接靶基因，在该基因的启动子中发现了两个对RXR/LXR介导的调控至关重要的LXR反应元件，系SREBP-1c蛋白的基础表达和诱导表达所必需。激活的LXR诱导SREBP-1c表达，可进一步诱导脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶、乙酰辅酶A羧化酶的基因表达[25]，生成TG、VLDL和乳糜微粒。另外，脂肪酸合成酶等其他产脂基因也被报道为LXR的直接靶点[7]，这使得LXR可快速促进肝脏新生脂肪生成。所以LXR在肝脏新生脂肪生成的过程中亦有十分重要的作用。
磷脂与胆固醇都是构成细胞膜的主要成分，LXR同样对肝脏内磷脂代谢起重要作用[6]。其可以通过激活肝内的磷脂转移蛋白和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3参与肝内多不饱和脂肪酸及磷脂的代谢，进而调控肝内脂肪和脂蛋白的合成[7]。激活的LXR可通过多种途径快速增加肝脏内新生脂肪，造成肝脏脂肪堆积，导致非酒精性脂肪性肝病、高脂血症等疾病，并引起肝硬化、糖尿病、高血压等并发症，危及人的生命健康。由于参与肝脏产脂过程的主要为LXRα，所以选择性LXRα激动剂是研究的热点。
3 、小结
LXR在肝脏脂代谢中可通过调控ABCA1、ABCG1、CETP以及多种载脂蛋白来调控胆固醇从外周组织向肝脏的逆转运过程，并且在肝脏内可以控制胆固醇外排及转化为胆汁酸随胆汁排出体外，同时其也可以通过诱导LeXis和环指蛋白145抑制肝脏内胆固醇合成，通过控制这一系列过程维持肝脏内胆固醇稳态。
激活的LXR可以通过SREBP-1c及其他产脂基因直接或间接调控肝脏内的脂肪酸及TG合成和通过激活磷脂转移蛋白和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3调控肝内磷脂及脂蛋白的合成，引起肝脏内新生脂肪增多。LXR过表达则可造成肝脏内新生脂肪堆积，进而引发高脂血症、非酒精性脂肪性肝病等疾病，危害人的身体健康。
目前用于治疗高脂血症及非酒精性脂肪性肝病等脂代谢疾病的常用药物以他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂等为主，其中他汀类药物会造成肝功能损伤、肌肉疼痛甚至致人死亡的严重不良反应[26,27]。而长期服用贝特类药物会导致肝肾功能损伤以及横纹肌溶解症[28]。所以，没有毒副反应或者毒副反应低的降脂药物一直是研究的热点。LXR在胆固醇及脂肪代谢过程中的重要作用被发现以来的几十年里，LXR激动剂对高脂血症和非酒精性脂肪性肝病等疾病的潜在治疗作用是研究的重点。目前比较为人熟知的两种LXR激动剂是T0901317和GW3965[29]，其中GW3965可选择性地激活肠道LXR而避免造成肝脏新生脂肪增多的不良反应，绕过肝脏并靶向肠道的药理学方法作为一种更安全和有效的抗动脉粥样硬化治疗策略具有令人鼓舞的前景。另外，最近的一些实验表明薯蓣皂苷元、呋喃酮、绞股蓝总苷等物质在通过激活LXR相关通路进而调控肝脏脂代谢方面存在积极作用，为相关药物的研发提供了新的方向[21,30,31,32,33]。还有实验表明芝麻素作为一种LXR拮抗剂可以在减少肝脏脂质堆积中发挥作用[34]，这对相关药物的研发提供了另一种思路。
参考文献
[1] Mouzat K, Chudinova A, Polge A, et al. Regulation of Brain Cholesterol:What Role Do Liver X Receptors Play in Neurodegenerative Diseases?[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(16):3858. DOI:10.3390/ijms20163858.
[2] Wang B, Tontonoz P. Liver X receptors in lipid signalling and membrane homeostasis[J]. Nature reviews. Endocrinology, 2018,14(8):452-463.DOI:10.1038/s41574-018-0037-x.
[3] You M, Arteel GE. Effect of ethanol on lipid metabolism[J]. Journal of hepatology, 2019, 70(2):237-248. DOI:10.1016/j.jhep.2018.10.037.
[4] Jarvis S, Williamson C, Bevan CL. Liver X Receptors and Male(In)fertility[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(21):5379. DOI:10.3390/ijms20215379.
[5] Rey M, Kruse MS, Magrini-Huamán RN,et al.High-Fat Diets and LXRs Expression in Rat Liver and Hypothalamus[J]. Cell Mol Neurobiol, 2019, 39(7):963-974. DOI:10.1007/s10571-019-00692-6.
[6] Endo-Umeda K, Makishima M. Liver X Receptors Regulate Cholesterol Metabolism and Immunity in Hepatic Nonparenchymal Cells[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(20):5045. DOI:10.3390/ijms20205045.
[7] Jalil A, Bourgeois T, M n gaut L, et al. Revisiting the Role of LXRs in PUFA Metabolism and Phospholipid Homeostasis[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(15):3787. DOI:10.3390/ijms20153787.
[8] Xu HF, Luo J, Zhang XY, et al. Activation of liver X receptor promotes fatty acid synthesis in goat mammary epithelial cells via modulation of SREBP1 expression[J]. Journal of dairy science,2019, 102(4):3544-3555. DOI:10.3168/jds.2018-15538.
[9] Hutchinson SA, Lianto P, Moore JB, et al. Phytosterols Inhibit Side-Chain Oxysterol Mediated Activation of LXR in Breast Cancer Cells[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(13):3241.DOI:10.3390/ijms20133241.
[10] Wang D, Hiebl V, Schachner D, et al. Soraphen A enhances macrophage cholesterol efflux via indirect LXR activation and ABCA1 upregulation[J]. Biochem Pharmacol, 2020, 177:114022.DOI:10.1016/j.bcp.2020.114022.
[11] Tsuboi T, Lu R, Yonezawa T, et al. Molecular mechanism for nobiletin to enhance ABCA1/G1 expression in mouse macrophages[J]. Atherosclerosis, 2020, 297:32-39. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2020.01.024.
[12] Chi L, Lai Y, Tu P, et al. Lipid and Cholesterol Homeostasis after Arsenic Exposure and Antibiotic Treatment in Mice:Potential Role of the Microbiota[J]. Environ Health Perspect, 2019, 127(9):97002. DOI:10.1289/EHP4415.
[13] Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS. The role of adiponectin in cholesterol efflux and HDL biogenesis and metabolism[J]. Metabolism:clinical and experimental, 2019, 100:153953.DOI:10.1016/j.metabol.2019.153953.
[14] Ni M, Zhang B, Zhao J, et al. Biological mechanisms and related natural modulators of liver X receptor in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 113:108778. DOI:10.1016/j.biopha.2019.108778.
[15] Takanashi M, Kimura T, Li C, et al. Critical Role of SREBP-1c Large-VLDL Pathway in Environment-Induced Hypertriglyceridemia of Apo AV Deficiency[J]. Arteriosclerosis, thrombosis,and vascular biology, 2019, 39(3):373-386. DOI:10.1161/ATVBA HA.118.311931.
[16] Duc D, Vigne S. Oxysterols in Autoimmunity[J]. International journal of molecular sciences, 2019, 20(18):4522. DOI:10.3390/ijms20184522.
[17] Wang X, Zhao H, Yan W, et al. Thioredoxin-1 promotes macrophage reverse cholesterol transport and protects liver from steatosis[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2019, 516(4):1103-1109. DOI:10.1016/j.bbrc.2019.06.109.
[18]陈银华,徐晓峰,吴磊磊.胆固醇酯转运蛋白抑制剂升高高密度脂蛋白胆固醇的研究进展[J].医学综述, 2018, 24(17):3356-3360.DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2018.17.006.
[19] Wa Y, Yin B, He Y, et al. Effects of Single Probiotic-and Combined Probiotic-Fermented Milk on Lipid Metabolism in Hyperlipidemic Rats[J]. Frontiers in microbiology, 2019, 10:1312. DOI:10.3389/fmicb.2019.01312.
[20] Xia B, Lin P, Ji Y, et al. Ezetimibe promotes CYP7A1 and modulates PPARs as a compensatory mechanism in LDL receptor-deficient hamsters[J]. Lipids in health and disease, 2020, 19(1):24. DOI:10.1186/s12944-020-1202-5.
[21] Li R, Liu Y, Shi J, et al. Diosgenin regulates cholesterol metabolism in hypercholesterolemic rats by inhibiting NPC1L1and enhancing ABCG5 and ABCG8[J]. Biochimica et biophysica acta. Molecular and cell biology of lipids, 2019, 1864(8):1124-1133. DOI:10.1016/j.bbalip.2019.04.010.
[22] Adi D, Lu XY, Fu ZY, et al. IDOL G51S Variant Is Associated With High Blood Cholesterol and Increases Low-Density Lipoprotein Receptor Degradation[J]. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2019, 39(12):2468-2479. DOI:10.1161/ATVBAHA.119.312589.
[23] Sallam T, Jones MC, Gilliland T, et al. Feedback modulation of cholesterol metabolism by the lipid-responsive non-coding RNA Le Xis[J]. Nature, 2016, 534(7605):124-128. DOI:10.1038/nature17674
[24] Zhang L, Rajbhandari P, Priest C, et al. Inhibition of cholesterol biosynthesis through RNF145-dependent ubiquitination of SCAP[J]. Elife, 2017, 6:e28766. DOI:10.7554/eLife.28766.
[25] On S, Kim HY, Kim HS, et al. Involvement of G-Protein-Coupled Receptor 40 in the Inhibitory Effects of Docosahexaenoic Acid on SREBP1-Mediated Lipogenic Enzyme Expression in Primary Hepatocytes[J]. International journal of molecular sciences,2019, 20(11):2625. DOI:10.3390/ijms20112625.
[26] Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin Toxicity[J]. Circ Res, 2019,124(2):328-350. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.118.312782.
[27] Thompson PD, Panza G, Zaleski A, et al. Statin-Associated Side Effects[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 67(20):2395-2410.DOI:10.1016/j.jacc.2016.02.071.
[28] Okopie B, Buldak L, Boldys A. Benefits and risks of the treatment with fibrates--a comprehensive summary[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2018, 11(11):1099-1112. DOI:10.1080/17512433.2018.1537780.
[29] Nessaibia I, Fouache A, Lobaccaro JA, et al. Stress as an immunomodulator:liver X receptors maybe the answer[J]. Inflammopharmacology, 2019, 27(1):15-25. DOI:10.1007/s10787-018-0546-1.
[30] Cheng S, Liang S, Liu Q, et al. Diosgenin prevents high-fat diet-induced rat non-alcoholic fatty liver disease through the AMPK and LXR signaling pathways[J]. International journal of molecular medicine, 2018, 41(2):1089-1095. DOI:10.3892/ijmm.2017.3291.
[31] Shi J, Li R, Liu Y, et al. Shuangyu Tiaozhi Granule Attenuates Hypercholesterolemia through the Reduction of Cholesterol Synthesis in Rat Fed a High Cholesterol Diet[J]. Bio Med research international, 2019, 2019:4805926. DOI:10.1155/2019/4805926.
[32] Li T, Hu SM, Pang XY, et al. The marine-derived furanone reduces intracellular lipid accumulation in vitro by targeting LXRαand PPARα[J]. Journal of cellular and molecular medicine,2020, 24(6):3384-3398. DOI:10.1111/jcmm.15012.
[33]葛樯樯,王雪芬,宗磊,等.绞股蓝总皂苷对ApoE~(-/-)动脉粥样硬化小鼠血管PPAR-γ/LXR-α/ABCA1信号通路的影响[J].浙江医学教育, 2019, 18(4):47-50. DOI:10.3969/j.issn.1672-0024.2019.04.016.
[34] Tai TS, Tien N, Shen HY, et al. Sesamin, a Naturally Occurring Lignan, Inhibits Ligand-Induced Lipogenesis through Interaction with Liver X Receptor Alpha(LXR)and Pregnane X Receptor(PXR)[J]. Evidence-based complementary and alternative medicine:e CAM, 2019, 2019:9401648. DOI:10.1155/2019/9401648.