生物钟的振荡机制及其动力学分析

　　在漫长的生命发展历程中，地球上的各种生物包括人类在内，其行为和生理功能都表型出一定的节律性。阳春三月，北半球的候鸟纷纷北飞；秋令时刻，鸿雁频频南飞；没有闹钟铃声的人们依然每天能够如期觉醒。这些有规律的周期现象说明各种生物不止是知道时间，乃至可以很精确地确定时间，似乎在生物体内存在着一种时钟机制，调节着生物体的行为和生理变化。生物学家根据生物体存在周期性循环节律活动的现象，提出“生物钟”的概念。生物钟是生物体内的一种无形的“时钟”,是生物体生命活动的内在节律性，用以协调各种不同组织与器官的生物节律，使生物体适应自然界的环境变化。

　　1 生物钟的作用

　　几乎所有生物体的生理、代谢活动和行为过程都生物钟的影响。从低等的细菌到真核的真菌、植物、动物到人类都存在生物钟的调控系统。生物钟调控分子、生化、细胞、生理及行为等各种水平的昼夜节律，生物钟的紊乱会对生物的生存和健康造成严重损害，对人类而言，生物钟的紊乱可导致睡眠障碍、情感性疾病、肿瘤发生率增加、代谢性疾病以及免疫系统疾病等。

　　2 生物钟的产生机制

　　生物钟现象的产生直接和地球、太阳和月球间相对位置的周期变化息息相关。关于其产生的机制至今仍没有科学的定论，从已有的研究来看，主要有一下几种假说：①内源说，该观点认为生物钟的决定因素是生物体自身的内在因素，完全不依赖环境中的周期性变化，如人在恒温与外界隔绝的地下也表现出近 24 小时的节律；②外源说，该观点认为生物钟是由周期性的外界信息所决定的，如电场变化、地磁变化、重力场改变、宇宙射线及其它行星运动变化等宇宙中一些复杂的信息引起了人的生命节律的周期性；③综合说，该观点认为生物体在长期的进化过程中，为了适应环境的节律，其在生理、行为等方面有方面有了自然节律的印记，从而能表现天生的节律。但是这种节律在生存过程中又会受到环境的影响，此时生物体为了更好的适应，进而继续调节以更好适应。

　　3 生物钟的振荡机制

　　生物钟包括中枢生物钟和外周生物钟，是生物在长期进化进程中为适应环境中光、温度和食物等各种条件的周期性变动而形成的，是存在于机体的生物节律振荡系统。不同生物体的生物节律振荡系统有很大的差别，但就总体而言完整的生物钟系统包括三个部分，即：输入系统、中央振荡器和输出系统。其中输入系统的作用是接受和传递外界环境刺激（如光照、温度、声音、食物和社会行为等）至中央振荡器；中央振荡器是生物钟系统的核心部分，其包含生物钟基因及其自主调控环路，当输入系统的刺激传入到中央振荡器器后，其启动生物钟；输入系统的作用是将生物钟产生的时间信号传出到特定的外围组织或靶器官，从而调节特定的生理、生化和行为节律。这三个部分并不是孤立存在的，只有当三者相互作用后才能形成一个完整的生物钟振荡系统。

　　4 生物钟振荡的动力学机制及模型

　　目前，数学模型已经成为理解复杂基因调控网络的动力学行为的有力工具，它可以用来识别生物系统的结构、整合实验数据、预测生物系统的行为。生物钟的动力学模型的理论依据主要包括质量作用定律、米氏函数、希尔函数、分岔分析，以及稳定性分析、反馈控制、电化学平衡、分子的主动运输与被动运输公式、电控离子通道公式等。1965年，Goodwin首次提出了基于负反馈回路的生物钟模型，该模型是由一系列的微分方程构成的，且每个微分方程中都包含着一个线性项，利用该线性项在负反馈中控制该元素的前一个元素。

　　Goldbeter基于果蝇的日常生理活动，首次提出了一个5 维负反馈生物钟模型，并根据参与生物钟的基因 Per、Cry、Bmall和 Rev-erb组成的正、负反馈回路，构建了一个16 维常微分方程哺乳动物生物钟的计算模型。

　　对生物钟动力学的研究主要集中在单细胞模型的研究和多细胞模型的研究。到目前为止，有关产生生物钟振荡的 SCN 细胞振子的同步已经有大量的工作。在分子机制上，生物钟的振荡行为主要受到转录翻译负反馈调节环（transcription-translation-feedbackloop,TTFL） 的调节，更多的研究表明，不管是原核生物还是真核生物，其生物钟振荡的动力学机制不仅仅是 TTFL 的调节，还包括转录翻译后振荡 （post-translation oscillation,PTO） 的调控。

　　原核生物生物钟的 PTO 调节最早在蓝藻中被证实，而真核生物在PTO 水平的生物钟调控近两年也陆续被发现。

　　只有阐明生物钟振荡的动力学机制，才能更好地理解生物钟的生理功能，因此在今后较长的一段时间里，生物钟振荡的动力学机制仍然是一个重要的研究方向。基于生物钟调控网络的复杂性，采用信息学分析、数据建模及系统生物学的研究策略将对生物钟的功能与机制研究起到重要的推动作用。

　　参考文献

　　[1]Goldbeter. A model for circadian oscillations in the Droso-phila period protein （PER）。Proc Biol Sci 1995（261）：319-324.

　　[2]Lim C. Allada R. Emerging roles for post-transcriptionalregulation in circadian clocks. Nat Neurosci,2013, 16（11）：1544-1550.

　　[3]Li Y,Zhang J B,Liu Z R.Circadian oscillators and phase syn-chronization under a light- dark cycle. International Journalof Nonlinear Science,2006,1（3）： 131-138.

　　[4]雷锦志。系统生物学 - 建模，分析，模拟。上海科学技术出版社，2010.