药品生产中热原检测方法与管理策略

　　摘    要：　在应用临床药品的过程中,患者可能会发生各种各样的不良反应,作为较为严重的一种不良反应,热原的产生和许多因素有关,为了使药品质量得到有效控制,必须要全面把控药品生产的每个环节,对热原加强控制。如果热原没有控制好,会严重影响药品的质量,所以控制热原质量成为当前重点研究的问题。通过加强药品生产过程中热原管理,制定改善措施,可以有效控制药品中的热原水平,让药品更安全、更具有市场竞争力。首先对药品生产热原的研究现状及性质进行了分析,讨论了热原的检测方法以及热原管理的要点,最后提出了药品生产热原的改善措施。

　　关键词：　药品生产; 热原管理; 改善措施;

　　Abstract：　In the process of applying clinical drugs,patients may have various adverse reactions.As a serious adverse reaction,the generation of pyrogens is related to many factors.In order to effectively control the quality of drugs,it is necessary to We will comprehensively control every aspect of drug production and strengthen control over pyrogens.If the pyrogen is not well controlled,it will seriously affect the quality of the drug,so how to effectively control the quality of the pyrogen has become the focus of current research.By strengthening the management of pyrogens in the pharmaceutical production process and formulating improvement measures,the pyrogen levels in the drugs can be effectively controlled to make the drugs safer and more competitive in the market.This paper first analyzes the research status and properties of pyrogens in pharmaceutical production,discusses the detection methods of pyrogens and the main points of pyrogen management,and finally proposes measures to improve the pyrogen production.

　　Keyword：　pharmaceutical production; pyrogen management; improvement measures;

　　随着医学技术和医药行业的发展,药品种类和数量有了很大程度的增加,在临床用药过程中,因药品引起的不良反应成为了行业内重点关注的问题。热原反应作为其中一种药物不良发应,对患者的身体健康有着重要的影响。在细菌的作用下产生的热原,会引起患者体温的异常升高,让患者出现虚脱、冷颤、晕厥以及高热等症状,严重情况下甚至会威胁到患者生命健康安全。在各国药典中严格规定了注射剂药品热原和细菌内毒素的管控要求和措施,国外一些发达国家也出台了控制热原的相关规范。所以,制药公司为了提升自身生存和发展空间,必须要对热原加强控制。

　　1、 药品生产热原研究现状与性质分析

　　1.1、 研究现状

　　在19世纪末期,通过研究发现在一种污染物质中可以产生热原反应,后来又通过研究实践得出,在革兰氏阴性细菌中的毒素和污染物质一样,均具有热稳定性,因此,当时很多学者认为细菌内的毒素和产生热原的物质有着重要的联系。在当时的时代背景下,学者由于对热原反应的产生原因不明确,认为导致热原的原因可以分为两种,一种是内部原因,一种是外部原因[1]。外部原因导致的热原反应较为常见,比如微生物代谢产生的代谢物。随着时代的发展,当前人们已经了解来源于脂多糖(LPS)的细菌毒素属于典型外界热原的一种,同时它也是革兰氏阴性菌细胞壁的重要成分之一。从结构角度分析,热原一般是磷脂多醇和蛋白质结合的复合物。
 

　　在药剂学中,热原指的是由细菌导致的可以引起异常高热的物质,会使机体体温出现异常上升。有研究表明,将10mL含有热原的药液注射到人体内后,大约在40min后患者产生发热、发冷、昏厥等症状,严重时还需要接受急救,严重威胁患者的生命安全。

　　1.2、 性质分析

　　(1)水溶性。热原属于多糖结构,因此很容易溶于水。(2)滤过性。热原本身体积较小,实际大小为1～5nm,所以热原能够通过自由穿梭除菌滤器。(3)不挥发性。热原本身是不具备挥发性的,如果在工艺流程中有蒸馏环节,那么热原可能会进入雾滴,并跟随水蒸气的传递进入到注射用水中,增加安全隐患。(4)耐热性。热原的耐热性比较好,在60℃下,热原能够坚持1h以上不受影响,当温度加热到100℃时,热原也不会发生热解。只有当180℃、200℃、250℃、650℃下,分别维持2h、1h、0.5h以及1min左右,热原才会被彻底破坏。虽然部分实验证明一些热原对热具有不稳定性,但是现实中普通灭菌方式很难彻底根除热原。

　　2、 药品中热原检测方法

　　2.1、 单核细胞活性检测法

　　首先分别培养样品与细胞,之后对培养体系进行仔细观察,并根据热原分泌量来对热原污染情况进行判断。从细胞学的角度来看,单细胞活性检测主要包括三种,分别是人外周血单个核细胞法、单核细胞法以及全血法。在外周血单个核细胞中存在很多免疫细胞因子,这些细胞因子分泌情况与人体发热反应有着相同的原理,所以可以在血液中利用白细胞过滤器进行单个核细胞的获取,并对其采取冰冻处理,之后对其进行热原检测,能够有效提升检测的准确率,可以对人体热原反应进行模仿,此方法在欧洲应用较广。全血法因为操作较为方便且热原污染检测准确性较高,所以在制药生产管理中也有着广泛的应用。

　　2.2、 家兔检测法

　　作为一种细菌性的产物,热原可能来源于部分病毒、细菌尸体以及代谢物中,这些细菌性产物的致热性均比较强。家兔检测法是一种较为常用的热原检测方法,这是因为人类和家兔热原反应存在相似点,因此,在家兔身体内注射一定剂量的样品后,通过对家兔体温的观察与记录,能够对样品中的热原情况进行判断。虽然家兔检测法在药品热原检测中应用较多,但是由于检测敏感度低,成本较高,并且在药品检测中使用活体动物作为对象,还有可能遭受伦理道德方面的指责。

　　3、 制药公司的药品生产热原管理要点

　　3.1、 菌落形态

　　在制药公司中,药品生产质量一直是公司生存和发展的基础,所以,为了加强药品生产质量管理,需要提升工艺流程设计的科学性。在制药公司药品生产热原管理中可以了解到,当采用发酵法生产药的品中菌落形态发生异常时,会增加热原污染,且不同菌落与发酵过程均有着紧密的联系,因此,在制药公司药品生产管理中,要注重对药品菌落形态的管控。

　　3.2、 发酵pH值

　　pH值是药品生产发酵中的重要指标,能够对微生物反应产生重要的影响。如果没有合理控制pH值,当氢离子浓度发生变化时,会不利于微生物的正常生长,对微生物的酶反应以及代谢反应产生影响,可能会引起反应失败,严重时还会导致微生物的死亡[2]。所以,在发酵过程中,要注意控制PH值处于合理范围内,降低热原污染的几率。

　　3.3、 过滤吸附

　　过滤吸附工艺属于制药公司生产药品的重要工艺,可以进一步去除生产中多余的杂物和代谢产物。想要确保过滤吸附工作的顺利进行,还需要实施散射法,对药品中的杂质含量进行检测,使药品质量得到保证。如果药品散射检测值高且热原污染高,说明散射数值升高时热原污染也会提升,因此,在药品的生产中,还要注重对散射值的控制。

　　4 、制药公司药品生产热原改善措施

　　4.1、 控制菌落形态

　　菌种本身不具备致病性,也不存在热原污染,同时还能够进行水解酶和抗生素的分泌,是药品生产的重要基础。通过实验研究可以了解到,菌种发酵时间的不同菌落形态产生的变化也不一样,而当菌落形态有变化产生时,会增加热原。针对这种情况,应当对各个时间点的菌落形态进行记录与分析,探究菌落形态变化和热原增长的关系,并将数据方面的突跃点找出,之后通过对突跃点时间的控制,增加发酵平稳时间,对热原起始水平进行有效控制。

　　4.2、 合理调节发酵pH值

　　将发酵pH值控制在一个合理范围内对控制热原具有重要的作用。在发酵过程中,应当实时监控检测pH值的变化,并根据检测结果将pH值控制在合理范围内。在进行pH值的调节时,除了要对pH值进行关注外,还要了解pH值变化的原因,通常情况下pH值是受到微生物反应影响而发生变化,可以采取补料和加氨的方式保证pH值的稳定。此外,还可以在发酵之中检测pH峰包,并在峰包之前预调节pH值,缩短峰包出现时间提高热原控制的效果。

　　4.3、 应用新型吸附过滤技术

　　作为药品生产的重要工艺之一,吸附过滤也可以将热原去除。随着新型过滤技术的发展,新型吸附过滤技术不仅去除代谢产物和杂质,同时能够减少对热原水平控制的负面影响。比如常用的树脂吸附、超滤技术以及活性炭技术等[3]。活性炭吸附过滤操作简单,成本低,在一些低分子量蛋白质以及疏水性低的药品生产中有着较好的应用效果。超滤技术主要利用新型材料的高选择性与高渗透性,实现对高分子物质的截留,可以进行药品生产的分离与提纯。

　　5 、结语

　　热原会引起各种不良症状,威胁用药患者的健康安全,为了维护患者健康,促进制药公司的长期健康发展,制药公司在采用发酵工艺生产原料药中应当以药品自身质量作为基础,通过pH值调节、应用新型过滤吸附技术以及菌落形态控制等措施,提高药品生产热原的控制效果和药品生产水平,这对提升制药公司的市场竞争力有着重要的作用。

　　参考文献

　　[1]杜婧,钱生稳.药品生产质量管理规范认证中企业申请资料缺陷分析与对策建议[J].中国药业,2018,27(7):73-75.
　　[2]毕金凤,范彬,王中士.关于加强生产调度管理工作的问题和措施[J].云南水力发电,2017,33(4):112-114.
　　[3]冯功,梁毅.对完善药品生产企业数据完整性的思考[J].中国药房,2017,28(13):1732-1735.