抑郁症患者情绪加工皮层间连接削弱基于多变量自回归模型相干分析

    摘要：主要研究抑郁症和正常人在不同情绪认知任务下大脑功能性连接的差异。作者选取了12个抑郁症患者和12个正常被试进行正负情绪面孔搜索的认知任务，并同时记录头皮脑电。应用基于多变量自回归模型的相干分析方法计算了delta（1~3.5Hz）、theta（4~7Hz）、alpha（8~13Hz）频带15个导联之间的连接，以及前额、顶枕区短距离连接和左右半球前额-顶枕区长距离连接。结果发现：1）刺激后1~200ms,抑郁症患者在前额区delta、theta、alpha频带的短距离连接强度显着低于正常组，左前额-顶枕区delta、theta频带的长距离连接强度也明显低于正常组；2）正性情绪刺激下，正常人前额区delta、theta、alpha频带的短距离连接强度比负性情绪刺激下显着高，左前额-顶枕区delta、theta频带的长距离连接和右前额-顶枕区alpha频带的长距离连接强度比负性情绪刺激下也显着高。病人组情绪差异不明显。
   
    综上，前额区连接和左前额-顶枕区长距离连接的减小反映了病人在情绪认知任务下该神经网络功能性连接不充分，这可能揭示了抑郁症情绪加工障碍的机制。
   
    关键词：事件相关脑电；抑郁症；相干；情绪；短长程连接
   
    抑郁症主要临床表现为显着而持久的情绪低落。早期学者认为抑郁症主要是由前额异常调制（hypofrontality）引起的，特别表现为前额不对称性。近年来，在基于功能磁共振技术的大量研究工作中，发现了静息状态下部分脑区的异常活跃，提示病人脑功能性网络可能损伤或改变。研究者认为抑郁症是一种大尺度皮层系统（多个大脑皮层区域的相互功能连接构成，包括颞叶前额叶、枕叶及顶叶等）的分布紊乱所引起的疾病。Lemogne等人认为抑郁症患者缺乏抑制异常认知控制网络和默认网络的机制，导致大脑在处理资源竞争的时候出现自我聚焦（self-focus）。
   
    Leistedt等人发现病人的睡眠脑电（electroencephalograph,EEG）全局相干显着低于正常人，脑网络表现为显着的小世界特性退化。不同的认知任务下，主要发现病人的边缘皮层，特别是负责情绪感受的杏仁核过度活跃，而负责认知加工的背外侧前额区的活动减弱。这提示我们在不同情绪加工过程中，病人不同皮层区域间的功能连接也可能发生了改变。我们小组的前期研究就发现病人在情绪任务下半球间头皮脑电的相干都比正常人低。2007年，Fingelkurts等人发现在静息状态下，患者左半球的短距离皮层连接的数目和强度都比右半球高；但是对于长距离连接，右半球反而比左半球高，体现了患者的脑网络存在异常连接，且短、长程连接变化不一致；同时，静息态下病人的脑功能网络连接显着高于正常人。以上的研究结果都说明抑郁症患者在不同生理状态下的脑功能网络连接特性异常，但并未揭示情绪加工过程中病人不同空间尺度皮层功能性网络的连接特性。
   
    短距离电极间连接（short-rangeconnectivity）和长距离电极间连接（long-rangeconnectivity）可以分别衡量局部神经集群之间、长距离神经轴突之间的竞争和复杂度，反映大脑局部网络和大范围网络的功能性连接特性。
   
    基于多变量自回归（multivariateautoregressive,MVAR）模型的方法估计相干，有很高的时间和频率分辨率，能有效衡量不同脑区信号之间的连通性。本文设计了正性和负性情绪面孔的搜索认知任务，利用MVAR模型的方法估计相干，分时段地比较了抑郁症患者和正常人在不同情绪认知任务下大脑功能性连接的差异。我们假设情绪认知过程中病人的短、长程皮层网络连接较正常人发生改变。
   
    材料与方法
   
    被试被试包括抑郁症组12人（男性6人，女性6人，平均年龄34±14.36岁）和正常对照组12人（男性6人，女性6人，平均年龄38±9.02岁），年龄无统计学差异（P=0.866）。
   
    抑郁症组为上海市精神卫生中心门诊病人，符合CCMD-3（F32）（中华精神科学会，2001）首发抑郁症诊断标准。正常被试为上海市精神卫生中心招募的学生和工作人员，视力或矫正视力正常，经过焦虑自评量表（self-Ratinganxietyscale,SAS）、抑郁自评量表（self-ratingdepressionscale,SDS）和汉密尔顿抑郁量表（hamiltondepressionscale,HAMD）的评定，证实无抑郁症症状，且无神经损伤史，无药物、酒精滥用史。实验经上海市精神卫生中心人类伦理委员会批准，所有被试在实验前被详细告知实验目的和实验内容，并自愿签署知情同意书，实验结束后给予适量报酬。
   
    实验方法
   
    实验程序由美国PST（Psychologysoftwaretools）公司的E-PrimeVersion1.0软件编写。每副刺激图片中有六张同一个人的面孔等间隔地排列在一个圆上。这些面孔中有五张是中性表情，另外一张可以是中性表情或者是带有情绪的面孔。面孔图片来自EKman数据库。这张情绪面孔在六个位置上随机出现（如图1）。实验时要求被试判断呈现的图片中是否出现了目标面孔表情。如果出现正性表情的目标面孔，则用右手按“1”键；出现负性表情的目标面孔，则按“5”键。每张刺激图片呈现1500ms,要求被试在该时间内尽快且尽量准确地判断和按键；紧接着出现1000ms的间隔（inter-stimulusinterval,ISI），此段时间内屏幕上呈现白色的“+”号；之后再出现刺激图片，并要求被试反应。如此循环，直到所导高密度脑电检测仪。记录软件采用该公司研发的VisionRecorder系统。参考电极位于鼻尖，另有四个电极分别记录上下垂直的眼电和左右水平的眼电，采样率为1000Hz,头皮电阻小于5kΩ。
   
    采集到的原始数据利用VisionAnalyzer进行预处理，包括带通滤波（0.05~100Hz）、去眼电、伪迹去除（幅值大于100μv的数据段全部剔除）、基线校正（刺激前200ms为基准）、去趋势等，并将数据有效段设定为-200~800ms.然后，将记录到的数据段叠加平均，计算事件相关脑电位（event-relatedpotentials,ERP）和方差，再将各段分别减去这些段的ERP值并除以总体方差，得到平稳的时间序列，用于后续建模分析。
   
    MVAR相干分析EEG相干分析可用来衡量两路信号在固定频率上同步震荡的程度。传统的相干分析是基于DFT功率谱估计的，这种方法中的时间分辨率和频率分辨率相互约束，不利于1s以内脑电的动态变化，而且只能度量两路信号之间的同步性，没有考虑到更多脑区系统内部之间的相互影响。Ding等人用MVAR模型估计相干，首先对信号做必要的预处理，得到近似平稳的分段信号（quasi-stationarysegments）后再进行建模估计相干，这种方法被证图1实验任务示意图每张刺激图片包括六张面孔（正性和中性或者是负性和中性）。
   
    每张图片呈现1500ms,被试在该时间内判断出不同的情绪面孔，紧接着出现1000ms的间隔有刺激图片呈现完毕为一组实验（block）。每个block中刺激图片总数为144张。每组实验需要大约6min.做完一组试验后，被试要休息1min.刺激序列呈现情况参见图1.明能非常有效地捕捉到瞬态的同步变化。事实上，与认知任务相关的神经集群之间的同步不仅仅反映在ERP信号上，还反映在这些近似平稳的分段信号上，它们更能反映心理和认知状态。MVAR估计相干克服了传统相干分析方法的不足，大大提高了时间分辨率和频率分辨率，具有更强的抗噪声性能，非常适合脑电信号的动力学分析和功能连接性分析。MVAR计算相干采用网上开源的工具箱Biosig实现。
   
    为了观察整个情绪处理过程中区域连通性的变化，我们将刺激前200ms和刺激后800ms（共1000ms）的数据分为5个时间段（-200-0ms,1~200ms,201~400ms,401~600ms和601~800ms）进行分析。对每个时间段，以长100ms、步长10ms的滑动短窗来建立MVAR模型，计算得到11个相干值，最后将这些相干值叠加平均后作为该时间段的相干。在使用AIC准则对100ms序列进行阶数估计时，我们发现p主要集中在5~10阶（5~10ms）之间，进一步用这一区间的各阶p估计平均功率谱和相干，发现其结果是一致的。因此，我们最终选择p=7.这样，最后得到5个时间段的所有导联对之间的相干值。
   
    本文分析的频段包括：delta（1~3.5Hz）、theta（4~7Hz）和alpha（8~13Hz）。
   
    根据经验，我们选取了部分导联：Fp1、Fpz、Fp2、F5、Fz、F6、C5、Cz、C6、P5、Pz、P6、O1、Oz和O2,它们均匀覆盖了左右半球。计算过程如下：首先，我们计算了全部导联对的相干；接着，为了研究前额和顶枕区功能性连接的变化，我们进一步分析了前额短距离连接（Fp1、Fpz、Fp2、F5、Fz、F6）、顶枕区短距离连接（P5、Pz、P6、O1、Oz、O2）、左半球前额-顶枕区长距离连接（Fp1、P5、Pz、O1、Oz），以及右半球前额-顶枕区长距离连接（Fp2、P6、Pz、O2、Oz）的变化（如图2所示）；最后，以相关导联对叠加平均的均值作为该区域短、长程的连接结果。
   
    统计分析本文利用SPSS公司的软件SPSS16.0,采用重复测量方差分析（repeatedmeasuresanalysisofvariance,ANOVA）方法完成统计分析，用主效应的差异推断相应水平总体均数之间的差异，若有交互作用出现，则进一步作简单效应（simpleeffect）分析来推断各因素抑郁症患者情绪加工皮层间连接削弱：基于多变量自回归模型的相干分析研究论文/ResearchArticle图2感兴趣导联及短、长程连接定义黑色粗实线表示前额短距离连接（AnteriorShort-range），灰色粗实线表示顶枕区短距离连接（PosteriorShort-range），灰色细实线表示左半球前额-顶枕区长距离连接（LeftFro.-Par.Long-range），灰色细虚线表示右半球前额-顶枕区长距离连接（RightFro.-Par.Long-range），相关导联对叠加平均的均值作为该区域短、长程连接结果对不同频带各导联对（105对）统计分析时，组间因素为“组别（正常组和病人组）”,而组内因素为“情绪（正性和负性）”和“时间（5段）”.
   
    各频带短长程连接统计分析的组间因素为组别（正常组和病人组），组内因素为“脑区（4个脑区）”和“情绪”.结果所有导联对的统计分析结果都显示显着的时间主效应（P<0.001），但无“时间和组”,以及“时间和情绪”之间的交互效应。于是，我们着重研究了1~200ms时间段组间情绪加工初级阶段的差异，发现部分导联对存在显着的情绪主效应、组别主效应，以及情绪和组别之间的交互效应（P<0.05）。进一步进行简单效应分析，结果如下。
   
    前额短距离连接和左半球前额-顶枕区长距离连接在正性情绪刺激下，病人组delta和theta频段的相干值低于正常人，显着导联对分布如图3A所示。病人前额区短距离连接在delta、theta和alpha频段均比正常人低（n=12,delta:P<0.001,theta:P=0.002,alpha:P=0.012），在delta和theta频段，病人左半球前额-顶枕区长距离连接也同样低于正常人（n=12,delta:P<0.001,theta:P=0.013），前额、左半球在不同情绪刺激下的相干情况刺激后1~200ms内，delta、theta和alpha频段部分导联对情绪和组别的交互作用显着。进一步简单效应分析发现情绪差异分布在正常组，且均表现为正性情绪刺激下的相干大于负性，网络拓扑参见图4A,可见多集中分布在前脑区和左半球，而抑郁症组均无统计差异。同时，正常组的短、长程连接情绪差异亦明显。
   
    讨论
   
    脑成像研究表明，大脑对面孔情绪的判断受杏仁核和眶额皮层的调制，前扣带回和前额皮层与面孔情绪的知觉表达有关，本文发现患者在完成正性情绪面孔搜索任务的早期阶段（1~200ms），病人左前额delta、theta、alpha频段短距离连接和左半球前额-顶枕区长距离连接比正常人低。Theta频段被认为是与边缘皮层系统（limbicsystem）和前扣带皮层（anteriorcingulatecortex,ACC）直接相关的电活动，ACC损伤患者的theta活动会降低。Theta频段前额区短距离连接的下降可能反映了患者ACC脑区的损伤，其他基于神经影像的方法也说明了抑郁症患者ACC的活动异常。
   
    活动反映外部刺激引起的注意水平，前额区神经集群同步性水平的降低说明其对面孔刺激引起的注意力的下降，这可能导致了其加工整合局部信息资源能力的削弱。患者前额区连接的变化与已有的结论吻合---病人在认知任务下表现为明显的前额活动降低。此外，我们还发现病人正性情绪加工时左半球前额-顶枕区长距离连接显着减小。Theta、alpha频段顶枕区长距离连接被认为是中央执行功能强弱的一个标志。
   
    情绪加工任务需要神经系统募集和维持更多神经元的同步兴奋，而病人左半球前额-顶枕区长距离连接的减小说明病人不能有效地调用大范围的网络资源，进而表现出中央执行功能的下降。
   
    抑郁症病人有负性情绪偏向已被广泛报道，表现为偏向注意负性刺激和对负性刺激记忆的增强。Siegle等人发现当抑郁症患者中间皮层的内感受情绪系统被唤醒后，负责外部认知信息处理的背外侧前额皮层反而受到抑制。本文发现面孔搜索认知任务下，在正性刺激下，正常人delta、theta、alpha频段前额短距离连接和左半球-顶枕区长距离连接比在负性刺激下大，但是病人无显着区别。这说明在面孔编码的早期阶段，正常人需要建立更多的网络连接来进行正性情绪认知任务的加工，而病人由于关注更多的是自身情绪状态，不能分配更多的资源进行认知执行任务，表现为前额和左半球前额-顶枕区皮层连接的不充分。这可能反映病人缺乏建立有效的情绪加工网络连接来进行正性情绪的调制。
   
    综上，我们通过分析情绪面孔空间搜索任务中相关脑电各频带脑区相干性的变化，发现了抑郁症患者大范围内皮层网络情绪加工能力下降的电生理特征。我们认为抑郁症患者脑功能损伤不仅表现为情绪认知任务中前额区短距离的下降，还表现为左前额-顶枕区长距离连接的不充分，这可能说明病人不能建立有效的神经网络以进行正性情绪的调制。本文的研究结果对于抑郁症的临床诊断也有一定的意义。当然，目前的研究还有很多不足之处，例如，没有进行高频段局部脑区的功能连接分析。近年来，基于图论的复杂脑网络的分析方法揭示了脑疾病患者功能性网络不同情形的变异，这为我们研究抑郁症患者的脑功能性网络提供了新的思路。下一步，我们将结合复杂脑网络的分析方法对患者脑网络的整体和局部特性做更为全面的研究。