神经生物学论文
摘 要：外周性眩晕易伴发焦虑等情绪障碍, 常影响眩晕的诊疗效果, 形成恶性循环。近年来研究认为两者共病是由于大脑中传递前庭及情绪信息的通路相互重叠所致。本文就外周性眩晕与焦虑共病的神经生物学机制研究现状进行综述, 并探讨通过干预中枢系统来治疗外周性眩晕并发焦虑的临床意义。
关键词：外周性眩晕; 焦虑; 核团; 机制;
外周性眩晕的年发病率约为8.4%[1]。部分患者除眩晕、平衡不稳等前庭症状外, 还易伴发情绪行为改变, 临床常见焦虑、抑郁、躯体形式障碍等, 其中又以伴发焦虑最为常见, 约占所有外周性眩晕患者的46%[2]。有学者报道焦虑患者发生良性阵发性位置性眩晕 (benign paroxysmal positional vertigo, BPPV) 的风险较正常人高[3]。另有报道对于BPPV成功复位后仍感到眩晕的患者使用抗焦虑药依替唑伦后患者眩晕障碍评分显着降低, 眩晕症状得到改善[4]。我们的前期研究显示伴发焦虑患者在改善前庭症状后, 焦虑水平较治疗前下降;焦虑患者继发外周性眩晕的概率也较普通人高[5]。据此我们认为大脑中的前庭神经核及处理焦虑情绪相关核团的活动相互影响。
近年来, 外周性眩晕与焦虑共病吸引了越来越多学者的关注。基础实验动物主要采用Wistar大鼠、C57BL/6小鼠, 研究内容主要为干预中缝核、蓝斑核、臂旁核、终纹床核、海马等情绪相关核团, 观察其与前庭神经核之间的神经纤维投射关系或功能联系。核团干预手段包括药理遗传学手段设计药物特异性激活设计受体 (designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADD) 及光遗传学技术 (optogenetics) [6-7]。目前用于动物行为检测的方法主要有检测焦虑水平的旷场实验 (open field test, OFT) 、高架十字 (elevated plus maze, EPM) 、黑白箱实验 (light-dark test, LDT) [8-10]及检测平衡功能的转棒实验 (rotarod test, RT) 、水平梁实验 (beam balance test, BBT) [11-12]等。而临床研究主要通过采用眩晕及情绪调查问卷来探讨眩晕与焦虑的相关性、疾病分布与焦虑程度[13-14]。另有学者使用磁共振技术识别可能参与外周性眩晕与焦虑共病发生的脑区。
1、外周性眩晕与焦虑共病的神经生物学机制
现有研究认为眩晕与焦虑共病是由于中枢神经系统传递前庭及情绪信息的通路相互重叠所致。目前认为与眩晕、焦虑共病关系密切的情绪相关中枢结构有中缝背核、蓝斑核及海马、终纹床核等, 这些核团与前庭神经核之间均有结构或功能上的联系[15-17]。
1.1 中缝背核
中缝背核 (dorsal raphe nucleus, DRN) 是脑内5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 的主要来源场所, 而5-HT是最早研究与焦虑情绪产生有关的递质。Halberstadt等[18-19]将5-HT类似物5, 7-双羟色胺注射入大鼠DRN以损毁5-HT能神经元, 随后行鼠脑切片染色发现来自DRN的5-HT能神经纤维投射到前庭神经核。其中细髓鞘5-HT能纤维投射部位主要在前庭内侧核室旁区, 而粗髓鞘5-HT能纤维主要投射于前庭神经核的外侧。为观察前庭神经核向DRN的神经投射分布, Cuccurazzu等[20]向前庭神经核注射示踪剂生物素化葡聚糖胺后发现, 来自前庭神经核的纤维投射在DRN腹内侧及外侧。这些研究证实了DRN与前庭神经核之间的双向投射关系。
研究发现, 当动物处于可引起其焦虑的环境下, DRN尾部及中上部的c-fos蛋白及色氨酸羟化酶表达增多;系统性应用可产生焦虑症状的药物 (如腺苷受体拮抗剂咖啡因) 也可导致DRN尾部及中上部5-HT能神经元活动增加, 而电刺激DRN尾部及中上部可产生抗焦虑作用[21]。对前庭性眩晕伴发焦虑患者给予选择性血清素再吸收抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSIR) 氟西汀可改善患者的眩晕及焦虑症状[22]。这些解剖及功能上的研究提示, 外周前庭受到刺激后可能通过前庭神经核向DRN传递信息而引起其5-HT能神经元放电活动增加, 5-HT释放增多而引起焦虑。
1.2 蓝斑核
蓝斑核 (locus coeruleus, LC) 是一个均质性核团, 90%的神经元为去甲肾上腺素能神经元, 为脑内去甲肾上腺素的主要来源。已有研究[23]应用化学遗传技术证实前庭神经核及LC之间具有双向神经纤维投射。LC向前庭神经核的投射主要分布在前庭内、外侧核及前庭上核, 而前庭神经核主要投射于LC尾部[24]。
有研究[25-26]通过大鼠冷热水试验观察到大鼠前庭受刺激后LC放电活动受抑制。Lai等[27]利用垂直轴旋转的方法刺激大鼠椭圆囊, 随后观察与前庭神经核有关联的各个核团fos蛋白的表达密度, 发现大鼠前庭受到刺激后LC与对照组相比fos蛋白表达增加。Baizer等[28]刺激猫及松鼠猴的前庭器官得到相似结果。Mc Call等[29]应用光遗传技术激活小鼠LC去甲肾上腺素能神经元后, 行为学检测发现小鼠焦虑水平上升, 而激活来自杏仁核中投射到LC兼具有分泌促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropin releasing hormone, CRH) 功能的神经元后LC放电活动增加, 小鼠出现焦虑样行为。这些研究提示LC与前庭神经核存在功能上的联系, 前庭疾病导致的外周性眩晕可能通过前庭神经核传递信息直接影响LC放电或作为一种应激源促使机体CRH分泌增加, 间接影响LC放电, 从而导致焦虑样行为的产生。
1.3 海马
海马 (hippocampus) 作为大脑边缘系统的一部分, 是中枢情绪处理的核心。目前关于海马是否与前庭神经核有直接投射关系尚无报道。大鼠实验证实腹侧海马-内侧前额叶通路介导焦虑的产生[30]。Zhao等[31]在研究中发现海马JNK信号通路在中药逍遥散改善大鼠焦虑症状中起介导作用。另有研究报道电刺激大鼠前庭可抑制海马细胞增殖及神经再生;双侧前庭受损后, 海马谷氨酸能神经元细胞受体亚型表达发生变化[32-33]。海马是否参与外周性眩晕与焦虑共病的发生尚缺乏明确证据, 但根据现有研究, 我们推断前庭病变可能通过干扰海马神经元, 尤其是谷氨酸能神经元的正常活动而导致情绪障碍。
1.4 终纹床核
终纹床核 (bed nucleus of stria terminalis, BST) 被认为是杏仁核周边区的重要组成部分, 它在应激反应发生时信息的整合、传递过程中起重要作用。但是Ni等[34]应用荧光金逆行示踪法对树鼩BST进行全脑投射分析发现, BST与前庭神经核之间并没有直接投射关系。Luyck等[35]研究发现, 条件反射焦虑大鼠模型BST受到电刺激后, 旷场实验示中央区域活动时间增加, 焦虑水平下降;与损毁BST效果类似。BST是近年来焦虑研究的热点核团, 上述解剖学研究显示树鼩BST与前庭核没有结构上的联系, 这可能存在种属上的差异, 期待未来有更多的大、小鼠神经解剖学研究来明确BST与前庭神经核之间的结构联系。BST与前庭神经核之间的功能联系也不明确, 这给我们提供了新的研究方向。
2、外周性眩晕与焦虑共病的临床研究
外周性眩晕患者可发生多种情绪障碍及认知功能损害, 目前临床上常采用调查问卷的形式来了解情绪障碍的分布特征。Eckhardt-Henn等[36]利用结构化访谈 (structured interviews) 、症状自评量表 (SCL90R) 、焦虑状态/特性询问表 (state-trait anxiety inventory) 对189例外周性眩晕患者进行调查发现, 16.8%的患者并发情绪障碍, 常见的有焦虑、抑郁、体感形式障碍, 其中又以焦虑最多见。Zhai等[5]利用医院焦虑抑郁量表 (hospital anxiety and depression scale) 、焦虑自评量表 (self-rating anxiety scale) 、抑郁自评量表 (self-rating depression scale) 、症状自评量表 (SCL90R) 对26例难治性外周性眩晕患者 (其中梅尼埃病24例、迟发型膜迷路积水2例) 分别进行治疗前、后问卷调查, 结果显示外周性眩晕患者焦虑、抑郁水平较正常人高, 而治疗后焦虑、抑郁水平较之前下降;其中梅尼埃病A、B级的患者经过治疗后焦虑、抑郁症状改善更显着, 提示尽早干预, 眩晕症状疗效更佳。Balaban等[37]采用眩晕障碍量表 (dizziness handicap inventory, DHI) 、贝克抑郁量表 (Beck depression inventory, BDI) 、Spielberger焦虑状态/特性询问表 (Spielberger state-trait anxiety inventory, STAI) 对544例眩晕患者进行调查显示, 20%的眩晕患者同时患有情绪障碍。上述研究提示, 长时间眩晕患者应排除焦虑症的可能, 若同时合并焦虑应在治疗眩晕的同时对情绪障碍进行干预。
1996年Vitte等[38]对10例健康受试者进行单侧冷热水试验, 结束后30 s内立即使用血氧水平依赖 (blood oxygenation level dependent, BOLD) 功能磁共振成像技术行颅脑扫描, 结果显示与冷热水试验同侧的海马活动增强, 并且这种现象可重复。Vita等[39]通过Meta分析认为精神疾病患者海马体积通常较正常人小。2012年Seo等[40]对20例精神分裂症患者及其健康亲属行颅脑磁共振扫描发现, 左侧海马体积较小者, 情绪应激反应更加强烈。Seo等[41]应用颅脑磁共振对38例梅尼埃病确诊患者进行检查并与正常人的颅脑影像对比发现, 梅尼埃病患者双侧海马体积较正常人显着减小, 尤其是左侧海马体积缩小与听力下降、受累侧前庭功能损伤程度密切相关, 这类患者也易患情绪障碍。因此海马与前庭核之间存在功能上的联系, 且在外周性眩晕并发焦虑的发病过程中起一定的作用。结合既往研究可知, 海马参与外周性眩晕与焦虑共病的机制可能是当发生前庭疾患时, 传入海马的前庭信息减少, 从而抑制海马细胞增殖, 随后海马体积缩小, 功能发生变化, 从而产生焦虑等情绪障碍。
3、展望
目前的基础研究尚不能明确外周性眩晕与焦虑共病的发病机制, 有许多问题亟待解决。前庭损伤是否通过已知的与焦虑相关的神经核团介导而导致动物焦虑水平上升, 这些核团之间的联系, 发挥作用的主次, 通过什么递质发挥作用, 核团通过哪些信号通路参与前庭损伤与焦虑的共病都给我们提供了新的研究思路。随着光遗传技术及不同转基因动物等的开发, 精确干预目标核团, 从而探索核团之间联系成为可能。随着核团之间关系的揭示, 有望从中枢层面干预, 从而阻断眩晕、焦虑之间的恶性循环。
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