脑卒中后抑郁综合征生物学标记物研究综述

　　摘    要：　卒中后抑郁是脑卒中后最严重且最常见的并发症之一, 降低了患者的生活质量并增加病死率, 早期的发现、预防卒中后抑郁至关重要。卒中后抑郁患者体内诸多生物学标记物发生改变, 影响卒中后抑郁的发生发展。近年对卒中后抑郁生物学标记物变化的认识不断加深, 对卒中后抑郁的诊治具有重要意义。

　　关键词：　脑卒中; 抑郁; 生物学标记物; 发病机制;

　　卒中后抑郁 (post-stroke depression, PSD) 是脑卒中后以情绪低落、兴趣下降、自罪自责等为主要症状的综合征，常伴睡眠障碍、乏力、食欲减退等自主神经症状，约31%脑卒中患者并发PSD[1]，PSD增加了脑卒中后患者的死亡率、致残率及复发率，且更易出现认知障碍、精神衰退、沮丧、焦虑，加重神经功能缺损。PSD的发病机制尚不明确，目前认为是机体的反应性机制:由家庭、社会、环境、生理等诸多因素共同作用所致;也有原发性内源性机制:PSD的发生可能是由于卒中后大脑调节情感的功能区受损而致情感障碍，主要包括额叶、基底节区、小脑、岛叶、中脑、下丘脑、海马等。

　　脑卒中后体内多种代谢物质发生改变，抑郁障碍也伴多种物质代谢及功能紊乱。PSD的发生及严重程度伴有生物学标记物的改变，本文就PSD生物学标记物相关研究做一综述，为PSD的防治提供参考。

　　1 、PSD与神经递质基因多态性

　　PSD的发生与神经递质密切相关，主要包括单胺类神经递质，如5-羟色胺 (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) 、去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 及多巴胺 (dopamine, DA) 等;氨基酸类神经递质，如谷氨酸 (glutamic acid, Glu) 、γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid, GABA) 等。

　　单胺类神经递质神经元主要存在于脑干，神经元的轴突经过丘脑和基底节到达左侧脑叶皮质，该通路主要调节情感功能，脑卒中损伤上述部位可导致单胺类神经元的损伤，从而导致5-HT、NE浓度的减低引起抑郁发生，5-HT与NE的失调是抑郁障碍发生的主要原因。PSD患者单胺类神经递质及受体数量减少与神经元功能障碍是其主要发病机制的观点被广为接受。动物实验表明，PSD大鼠模型的5-HT、NE、DA水平下降[2]。临床研究表明，PSD患者的5-HT水平降低，经过治疗提高5-HT水平后相关抑郁症状得以改善[3]，5-HT水平的测量是诊治PSD的重要手段之一。目前评测单胺类神经元及相关受体的基因多态性分析PSD的基因易感性成为研究PSD发病机制的热点，其中5-羟色胺受体2 C基因 (5-hydroxytryptamine receptor 2 C, HTR2 C) 是参与5-HT受体 (5-hydroxytryptamine receptor, HTR) 编码最重要的基因之一，且HTR2 C在不同类型的精神障碍中起着重要作用。HTR2 C有8种单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism, SNP) ，即rs6 5 7 9 4 9 5、rs2 3 1 6 1 0 0、rs5 9 8 8 0 7 2、rs1 2 8 3 3 1 0 4 (A/G) 、rs4 9 8 1 7 7 (T/C) 、rs1 2 8 3 7 6 5 1 (T/C) 、rs2192371 (A/G) 和rs6643897 (T/G) 。临床研究发现，男性患者中HTR2 C与PSD显着相关，在纠正混杂因素后证明，rs12837651 T纯合子与rs2192371 G纯合子与男性PSD患者的发病显着相关，提出HTR2 C基因多态性可能参与中国男性PSD的发病机制[4]。该基因与PSD的关系可能为HTR2 C与下丘脑-垂体-肾上腺轴的慢性激活、催乳素的释放减少相关。5-羟色胺转运体 (5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT) 与PSD相关性的META分析中表明，5-HTT相关基因多态区域中的LL与PSD负相关，而SS可能是PSD的危险因素[5]，其相关性可能为SS基因增加了女性经历生活事件后重度抑郁的易感性[6]，且S等位基因使可溶性载体家族6成员4 (solute carrier family 6 member4, SLC6 A4) 的表达减少，SLC6 A4负责编码5-HTT，位于人类染色体1 7 q1 1-1 7 q1 2上，在调节5-HT信号中起重要作用。动物实验研究表明，S等位基因的存在和SLC64的低表达不仅可影响5-HT的活动，也导致大鼠神经细胞结构的改变，使得感觉皮质的密度降低[7]，同时有研究表明S等位基因与L等位基因相比更能影响杏仁核前、扣带皮质的连接而致感觉障碍[8]，感觉障碍是脑卒中常见的症状，而感觉异常也常见于PSD。
 

　　Glu是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，临床研究中发现急性脑卒中后第1天血浆中Glu水平降低，降低的Glu与较高的NIHSS评分相结合可预测PSD的发生[9]。而在脑卒中3个月后的PSD患者则表现出较高的血浆Glu水平，血浆Glu>2 0 5μM与PSD独立相关[10]。两项研究的结果完全相反，可能与两组实验中患者脑卒中的严重程度不同及观察PSD的终点不同有关，可能的机制为卒中后的慢性应激对Glu的持续作用可导致患者远期情绪障碍[11]。PSD患者体内的Glu系统发生变化，但Glu与PSD的相互作用不完全明了，尚需进一步研究阐明。

　　神经递质在PSD的发生发展中主要表现为神经递质浓度的改变、神经元及相应递质受体的功能障碍，目前对于神经递质在PSD中发病机制的研究主要集中于其可作为治疗PSD相应的靶点，如使用5-HT再摄取抑制剂增高血浆5-HT浓度改善PSD患者的抑郁症状、早期筛选具有PSD相关易感基因的脑卒中患者等，对PSD的防治有重要意义。

　　2 、PSD与促炎性细胞因子

　　脑卒中导致促炎性细胞因子的释放增加以参与PSD的发生，特定促炎性细胞因子浓度的变化在PSD的发病中起着重要作用。小脑顶核电刺激 (cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation, FNS) 对PSD大鼠治疗作用的研究中发现FNS治疗能够保护小脑的浦肯野细胞并降低促炎性细胞因子的mRNA水平，说明小脑顶核浦肯野纤维及促炎性细胞mRNA水平与PSD相关[12]。白介素6 (interleukin6, IL-6) 水平的升高与PSD相关，实验发现，PSD患者的IL-6水平显着升高[13]，而白介素18 (interleukin 1 8, IL-1 8) 水平的升高与6个月的PSD相关[14]，较高水平的IL-6与IL-18共同存在时则与脑卒中后2周及1年的PSD独立相关，且使用他汀类药物的PSD患者的IL-6与IL-18水平升高更明显，说明他汀类药物可能通过作用于促炎性细胞因子而影响PSD的发生发展[15]。卒中后2周的PSD与较高水平的TNF-α及的IL-1β相关[16]，尤其在脑卒中急性期并当TNF-α与IL-1β由特定基因型编码时相关性更显着。促炎性细胞因子对PSD的作用可能为促炎性细胞因子与5-HT的代谢[17]和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的神经内分泌功能具有相互作用[18]，且促炎性细胞因子与脑卒中的严重程度及预后相关。

　　3 、PSD与蛋白质类物质

　　PSD的发病机制与多种蛋白质类物质相关，可分类为普通蛋白质、蛋白质类激素、蛋白质类酶、蛋白质类受体等。

　　脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF) 是一种具有神经营养作用的蛋白质，主要存在于中枢神经系统，在海马区和皮质含量很高，而在PSD大鼠模型中BDNF的水平减低[19]。脑卒中患者入院24 h血清BDNF水平是3个月后PSD患者的独立预测因素，血清BDNF浓度<1 0.2ng/ml时PSD发生的风险增加了1 1.5倍[20]。BD-NF通过与酪氨酸激酶受体B (tyrosine kinase receptor B, TrκB) 结合而发挥作用，TrκB的SNP与PSD相关，在中国人群中TrκB的rs1778929和rs1187323与PSD相关[21]。

　　瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要的生理功能为调节行为和能量的平衡，并具有保护神经、减少氧化应激等作用。脑卒中后1月诊断为PSD的患者血清瘦素的水平与PSD正相关，血清廋素水平越高，罹患PSD的风险越高[22]。3个月后诊断为PSD的患者入院24 h内血清瘦素水平明显高于非PSD患者[23]，血清瘦素水平≥20 ng/ml与PSD独立相关，其敏感性为8 1.8%，特异性为72.4%，且血清瘦素≥2 0 ng/ml对于预测男性PSD患者更敏感。但也有报道称血清廋素水平与PSD负相关或不相关[24,25]，且与血清瘦素水平相比血清瘦素的活性更能有效预测PSD[26]。瘦素与PSD的相关性仍需进一步研究证实。

　　由于重度抑郁患者的血脑屏障被破坏使通透性发生改变，进而可能导致脑脊液及血浆的蛋白组学发生变化。PSD血浆蛋白组学的改变表明早期的脂质代谢紊乱和免疫调节失衡可能与PSD的病理生理学机制有关[27]。Wang等[28]发现血清前白蛋白在脑卒中后1月的PSD患者中相比非PSD患者显着降低，血清前白蛋白为PSD的一个重要预测因子。低血清白蛋白似乎与脑卒中后20个月老年人的抑郁症状有关[29]。PSD患者血清铁蛋白水平与非PSD患者相比升高，且血清铁蛋白水平≥130.15 ug/L与脑卒中后2月的PSD独立相关[30]。蛋白质类受体，如血管内皮生长因子受体、胎盘生长因子和胰岛素样生长因子受体与PSD相关，且发现该组合可有效区分PSD与重度抑郁患者[31]。

　　4 、PSD与中间代谢产物

　　PSD的发生与体内多个代谢过程相关，如脂质代谢、蛋白质代谢等。血清内低密度脂蛋白水平的减低与早期的PSD相关，可作为PSD的预测因子[32]。PSD患者体内的13种代谢物，包括4种长链脂肪酸 (棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸) 、7种氨基酸 (苯丙氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、缬氨酸) 、肌酐和胆固醇，与健康受试者组相比有显着的变化[33]。尿路代谢物被认为是PSD“好”的生物标志物，壬二酸、甘油酸、假尿吡啶、5-羟基己酸的上升与酪氨酸和苯丙氨酸的下降，可以区分PSD和非PSD，平均敏感性为8 4.5%，特异性为9 0.8%，准确度为8 8.6%[34]。血清HCY水平≥16.5 mmol/l可作为预测脑卒中后3个月PSD的指标，其敏感性为82.5%，特异性为63.6%[35]。新喋呤是在脑卒中后6个月PSD发展的独立预测因子，重度抑郁症患者的血清新喋呤水平较高，同时发现与Hs-CRP、年龄、体重指数以及NIHSS评分相比，血清中新喋呤的水平更能有效预测PSD[36]。

　　5 、结语

　　除上述生物标记物外还有众多因素与PSD相关，如脑小血管病与PSD联系紧密，急性腔隙性脑梗死中较多的脑小血管病灶可预测PSD的发生[37]。

　　PSD的发病机制与神经递质基因多态性、促炎性细胞因子、蛋白质类物质、中间代谢产物、社会关系及环境因素等诸多方面相关。由于参与PSD发病机制的生理过程众多，故与其相关的生物学标记物亦较多，但各研究提出的预测指标其敏感性、特异性暂不完全统一，未来需大样本、多中心进行相关研究寻找特异性敏感性均较高的生物学标记物以供临床参考，以期早期对PSD进行预测及干预，减少PSD的患病率，提高脑卒中后患者的生活质量。

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