神经生物学论文
摘 要： 记忆是大脑重要的高级神经功能之一，存储着人们所知道的一切信息，理解记忆如何编码、巩固是了解人类认知和行为的关键。记忆巩固的本质是在神经元、脑区或脑亚区之间发展了稳定的新联系，其可以发生在多个神经核团中及其互相联系形成的多个神经环路中，是长时记忆重新组织的过程。记忆巩固可能会持续若干天，甚至若干年。近年来，越来越多研究关注睡眠对记忆巩固的影响，新获得的短时记忆在转变为更稳定持久的长时记忆过程中，快动眼睡眠和非快动眼睡眠均有着重要的生物学作用。本文从记忆的分类及理论模型展开描述，总结记忆巩固的整个过程及睡眠对记忆巩固神经加工机制等方面的研究进展，以期阐明记忆巩固现象的生物学机制。
关键词 : 记忆;记忆巩固;快动眼睡眠;非快动眼睡眠;海马;
Abstract： Memory is one of the important high-level neural functions. It stores all the information known to people, so it is understanding how memory is encoded and consolidated that is the key to understanding human cognition and behavior. The nature of memory consolidation is the development of stable new connections among neurons, brain regions and brain subregions, which can occur in multiple nerve nucleus and several neural circuits formed by their connections. It′s the process of long-term memory reorganization. Memory consolidation may last for days or even years. In recent years more and more researchers pay attention to the effects of sleep on memory consolidation. Both rapid eye movement(REM) sleep and non-rapid eye movement(non-REM) sleep play an important biological role in transforming newly acquired short-term memory into more stable long-term memory. This review describes the classification and theoretical model of memory, summarizes the whole process of memory consolidation and the research progress on the neural processing mechanisms of sleep on memory consolidation, in order to elucidate the biological mechanisms of memory consolidation.
Keyword： memory; consolidation; rapid eye movement sleep; non-rapid eye movement sleep; hippocampus;
记忆是大脑重要的高级神经功能之一，是将获得的信息或经验在脑内编码、巩固储存及随后读出的神经活动过程[1]。记忆存储着人们所知道的一切信息，从对世界的认识，到各自的人生经历、习得的技能，甚至习惯性的反射等[2]。记忆的能力和偏好反映了个体的先天差异，记忆的内容则影响个体的后天选择，因此记忆的差异造就了个体的不同。理解记忆如何编码、巩固是了解人类认知和行为的关键[3]。近年来，越来越多的研究表明睡眠对记忆巩固也有影响，快动眼睡眠和非快动眼睡眠在短时记忆转化为长时记忆的过程中均有着重要的生物学作用。本文旨在总结记忆巩固的整个过程及睡眠对记忆巩固神经加工机制等方面的研究进展，以期阐明记忆巩固现象的生物学机制。
1 、记忆的分类及理论模型
1.1 、短时记忆和长时记忆
根据信息维持的时间长短，记忆被分为感觉记忆、短时记忆和长时记忆(见图1)[4]。
图1 记忆的分类及与其相关的脑结构
感觉记忆(sensory memory)指的是人视觉、听觉、触觉等感官系统所接收到的信息，只保持极短的时间。
短时记忆(short-term memory)则拥有更长的时间进程(几秒至几分钟)和更为有限的容量，一般需要脑内不断复述才能维持。
长时记忆(long-term memory)是指被存储相当长时间的信息，它是个体经验积累和认知能力发展乃至整个心理发展的前提。长时记忆通常分成陈述性记忆和非陈述性记忆两个主要部分。陈述性记忆(declarative memory)是外显记忆，具有事实性，可以清楚地回忆信息，既可以是经历性的事件，也可以是类属(种类或类别成员)。相对的，非陈述性记忆(nondeclarative memory)是那些无法通过有意识的过程而接触的知识，例如由条件反射引发的简单的学习行为。
陈述性记忆是日常语境下的“记忆”,可以进一步细分为情景记忆(episodic memory)和语义记忆(semantic memory),主要涉及的神经解剖结构包括海马-内侧颞叶、前额叶、间脑等。情景记忆是以时间和空间为坐标对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件的记忆，是人类高级、成熟的记忆系统，也是受老化影响最大的记忆系统[5]。语义记忆是指对各种有组织的事实的记忆，它所包含的信息不受接收信息的具体时间和空间的限制，是以意义为参照的记忆。
非陈述性记忆是在一个不需要有意回想先前经验，但先前经验又确实促进了行为表现的情况下表现出来的记忆，主要涉及的神经解剖结构包括纹状体、小脑、新皮层、杏仁核等。非陈述性记忆又可进一步分为四种类型。第一类被称为程序性记忆(procedural memory)。它是通过熟练的行为和认知程序来表达的，其独立于任何认知过程，又称为认知动作系统。第二类为启动效应或初始化效应(priming)。初始化效应指的是，如果在某一场合无意识地看见或听见过某一刺激，这一刺激以后再次出现时，辨认出它的速度会显着加快，初始化效应的痕迹储存在新皮层。第三类为联合型学习(经典条件反射和操作式条件反射)所形成的记忆，储存于小脑、杏仁核和海马。第四类是由非联合型学习(习惯化和敏感化)所形成的记忆，存储在反射回路中。
工作记忆(working memory)是一种对信息进行暂时加工和贮存的容量有限的记忆系统，在许多复杂的认知活动中起重要作用，1960年Miller等人在他们的着作《行为的计划与结构》一书中首次提出这一概念[6]。1968年，Atkinson和Shiffrin开始在心理学的研究中使用工作记忆这个概念，用它解释他们所提出的模块模型中的短时记忆理论。1971年，Fuster和Kubota分别独立报道了工作记忆产生于前额叶神经元的持续性放电活动[7,8],开启了研究工作记忆细胞机制的序幕。1974年，Baddeley和Hitch在模拟短时记忆障碍的实验基础上提出了工作记忆的三系统概念，提出了用工作记忆替代原来的短时记忆的概念[9]。时至今日，工作记忆被认为是人类高级认知活动的核心基础，并已成为神经科学界的热点问题之一。
总而言之，记忆不是单一系统，而是有着不同的类型。不同类型的记忆储存在脑的不同位置。大脑的特定部位受损可能只影响特定类型的记忆，而其他类型的记忆则可能完整无损。
1.2 、模块模型及其所面临的挑战
记忆的形成是有选择性的，新信息经过编码进入记忆系统，其保持时间因加工程度的不同而不同[10]。认知心理学家Richard Atkinson于1968年提出的模块模型(modal model)广受支持[11]。这个模型明确提出了记忆分不同阶段，并且有着一个明确的顺序结构：信息从感觉记忆进入到短时记忆，然后才能够进入长时记忆。主要包括以下过程：注意：感觉记忆通过“注意”进入短时记忆；复述：重复背诵、复述可以使得信息在短时记忆中保持更长的时间并且可以存储到更加持久的长时记忆中；传递：短时记忆产生后会自动向长时记忆传递；提取：长时记忆的回忆和再认。
基于此模型衍生出的一个关键问题是用于保存短时记忆信息的大脑系统是否和存储长时记忆的大脑系统相同。对脑损伤病例的研究表明，从感觉记忆中得到的信息有可能可以直接编码并进入长时记忆。病人K.F.由于左外侧裂周区皮质受损，导致了长时记忆能力的下降，但是仍保留了形成某种新的短时记忆的能力[12]。相反，被切除了双侧颞叶的病人H.M.保留了长时记忆，但是丧失了形成新的短时记忆的能力[13]。表明短时和长时信息保存上存在一种双分离现象。也就是说，感觉记忆也可以不通过短时记忆，直接转变成为长时记忆。事实上，因为脑损伤区域的不精确及病人的特定记忆丧失得并不彻底，所以这些病例是否反应了真实的双分离现象也仍存在争议。另有一种观点则认为，短时记忆是由与存储长时记忆相同的神经网络的激活所支持的，但是就激活的方式和程度而言并不完全相同。
虽然模块模型受到了一些质疑，但是该模型的主体思路仍得到许多实验的证明，依旧被认为是记忆领域的经典理论。
2 、记忆的巩固及相关理论模型
2.1、 巩固机制
记忆巩固(consolidation)是指记忆在获得后逐渐稳定化的过程，在这个过程中，经验相关的内部表征及其神经生理结构随时间发生动态变化。巩固研究的主要动力可以追溯到患者H.M.。在切除双侧内侧颞叶后，尽管H.M.保持了正常的知觉和智力功能，但他意外地出现了严重的顺行性遗忘和部分逆行性遗忘症，即在手术前一段时间的记忆已经丧失[13]。这一结果表明，内侧颞叶结构在记忆形成后的一段时间内参与了记忆的维持。换句话说，记忆也在这个意义上得到了巩固。
2.2、 突触巩固——系统巩固的子程序
记忆巩固可以分为两个级别：突触巩固(synaptic consolidation)和系统巩固(systems consolidation)。突触巩固是系统巩固的子程序。赫布假说认为[14],当两个神经元反复同时放电时，它们在未来更有可能再次同时放电。这两个神经元的协调放电倾向的持久变化的机制被称为突触巩固。
对突触巩固机制的研究最为重要的发现是长时程增强(long-term-potentiation, LTP)机制，它是构成记忆基础的分子机制[15]。简单地说，记忆形成前，给上游神经元一个刺激，下游神经元会响应一个相同大小的刺激。经过强直刺激产生记忆后，给上游神经元一个刺激，下游神经元会响应一个高几倍的刺激，并且这个效应能持续相当长一段时间，也就对应着记忆在脑海中生成。根据这个效应持续时间的长短，可简单分为短时程记忆与长时程记忆，短时程记忆只能持续几秒钟到几小时，长时程记忆能持续几天甚至终生。
2.3 、记忆的系统巩固
系统巩固发生在多个大脑环路中，是长时记忆重新组织的过程。系统巩固最初证据来源于对脑损伤病人的研究，在双侧颞叶切除后，瞬时记忆、短时记忆和工作记忆不会受到损害，但短时记忆却不能转化为长时记忆，这一证据后来被人为诱导动物海马损伤的实验研究所证实[16]。
类似于脑损伤研究结果，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究也发现，内侧颞叶的海马区是加工记忆的重要场所[17]。海马参与短时记忆、工作记忆和长时记忆的存储和提取。Whitlock等人[18]利用电生理和分子生物学技术发现，记忆形成时海马中参与形成长时程突触增强效应的氨基酸增多，且学习直接导致海马CA1区兴奋性突触后电位的增强。这些结果为海马参与记忆形成提供了直接的证据，并对脑损伤病人在内侧颞叶(medial temporal lobe, MTL)损伤后无法习得新记忆给予了解释。然而，对于形成已久的记忆，随着时间的推移，它们会逐渐表现出独立于海马的趋势。有研究发现，近期记忆主要由海马组织加工，而远期记忆很大程度上依赖于前额叶和前扣带回皮质(anterior cingulate cortex, ACC)等联合性皮层区域[19,20]。因此，记忆的存储场所随时间进行也发生了改变。新近编码的记忆痕迹首先经过海马的回放得到暂时的保存，随后记忆痕迹被海马投射到前额叶，由前额叶再将记忆痕迹分布式地储存在新皮层[21,22]。有证据表明，大脑皮层的神经元在编码时必须经历一个由AMPA和NMDA受体依赖的“标记过程”,以确保海马驱动的大脑皮层网络的渐进性重组，从而支持远期记忆存储[13]。Cowansage等[23]人接着证明了这一点，即使在没有海马参与的情况下，感觉线索不足以实现记忆提取时，当这些位于皮层的神经环路被光遗技术激活时，记忆提取也可以发生。然而，虽然远期记忆对海马的依赖减少了，但越来越多的研究发现在提取远期记忆时海马仍然会参与。因此，海马在不同时程上都对记忆具有重要作用。
2.4、 基本巩固理论和多痕迹理论
关于记忆巩固，神经科学家提出了两种主要的理论模型。
(1)早期模型：
即基本巩固理论，认为海马可能只是在短期内储存记忆，而更长时的记忆被存储在新皮层当中[24]。随着时间变化，短时存储的信息被逐渐整合到旧有的记忆网络中，并被不断巩固和强化。两个系统同时参与信息编码，为了不互相影响，记忆的转移和整合只在大脑不接受信息传入的离线阶段进行，比如说睡眠[25]。记忆巩固过程中海马-皮层间的连接逐渐减弱，而皮层-皮层间的连接逐渐增强[19]。
(2)近期模型：
即多重痕迹理论，这种理论认为当对记忆进行再激活时，背景已经发生了变化，因此会在海马中形成一条新的记忆痕迹，随后也会在新皮层中形成一条新的记忆痕迹[26]。因此，随着时间的推移，会产生多条含有相似信息的记忆痕迹，这些痕迹的交集就会形成语义记忆，而关于情景的背景信息记忆依旧会依赖于海马。
记忆巩固主要在睡眠和休息状态下进行，但着名神经科学家Tonegawa于2017年发表在Science上的一项研究表明记忆巩固在编码时就已经开始进行，并提出了记忆巩固的最新理论[27]。他们应用活动依赖的细胞标记技术(c-fos),结合基于AAV 病毒载体的转基因小鼠、环路示踪、光遗传及钙成像技术，研究了PFC 和皮层下脑区[包括MEC、HPC、基底外侧杏仁核(the basolateral amygdala, BLA)]记忆痕迹细胞及环路在记忆巩固中的作用。最终得出的结论表明当记忆形成时，信息经过HPC到MEC再进入到PFC和BLA,同时BLA也有信息传入到PFC;工作记忆提取时，相关信息只需HPC-BLA的传递即可产生行为；在记忆转化为长时记忆的过程中，HPC-MEC-PFC通路和BLA-PFC通路同时作用，促进PFC记忆痕迹细胞的产生；长时记忆形成后，记忆相关信息进入PFC-BLA,输出行为。这个记忆巩固模型更新了一直以来人们对PFC在长时记忆形成过程中的认识。
3 、睡眠对记忆巩固的作用
3.1、 睡眠与记忆巩固的相关性研究
根据脑电图、下颌肌电图和眼电图特点，睡眠一般被分为快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠和非快速眼动(non-rapid eye movement, NREM)睡眠，其中慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)是NREM睡眠中睡眠较深的一个阶段。正常成年人入睡后进入慢波睡眠期，根据脑电特征，NREM睡眠期间的脑电波主要分为纺锤波(sleep spindle, 13-16Hz)、尖波-涟漪波(sharp-wave-ripple, 100-200 Hz)、Delta波(1-4 Hz)和慢振荡(slow oscillation, 0.5-1 Hz),在REM睡眠中可记录到海马theta波。近年来越来越多研究关注睡眠对记忆巩固的影响，新获得的短时记忆在转变为更稳定持久的长时记忆过程中，快动眼睡眠和非快动眼睡眠均有着重要的生物学作用。
睡眠和记忆巩固关系的研究主要包括以下两个方面的内容，第一，学习后睡眠剥夺损害记忆巩固，而学习后的睡眠有助于行为改进，直接证明睡眠具有促进记忆巩固的功能。在一项大鼠双向穿梭回避反射的研究中发现，选择性剥夺训练后9～12 h或17～20 h 时间窗口的REM睡眠，行为改进完全受损[28]。在Morris水迷宫位置学习、复杂性压杆操作训练、恐惧反射等海马依赖或非海马依赖的记忆中也得到相似的结论。第二，个体暴露于丰富环境或者学习后会导致随后的睡眠结构改变，间接说明记忆巩固需要睡眠。啮齿类动物研究发现，连续三周将大鼠暴露于丰富环境(如每天2 h),随后的睡眠时间明显延长。人类语言学习的研究也揭示，学习后NREM-REM睡眠周期平均持续时间增加程度与回忆效果成正比。
3.2、 睡眠依赖的记忆巩固机制——记忆重放和突触拓展
关于睡眠依赖性记忆巩固，目前有两种比较被认可的机制： 记忆重放(memory replay)和突触拓展(synaptic scaling)。记忆重放是慢波睡眠中海马内尖波-涟漪波反复再现的结果，尖波-涟漪波出现提升了海马与丘脑的同步活动，涟漪波经脑网络传递至新皮层，使记忆得到巩固[29]。突触拓展是突触连接尺度全面降低的间接结果，突触连接尺度降低导致大脑在慢波睡眠阶段出现慢波振荡，这增加了signal/noise的比值，有助于记忆巩固[13,30]。记忆重放和突触拓展协同作用，一方面重放使重要记忆痕迹加强，另一方面突触的非特异性调节弱化不相关的记忆痕迹，从而帮助大脑皮层中记忆网络的构建和更新[13,31]。
3.3 、非快动眼睡眠(慢波睡眠)对记忆巩固的影响
非快速眼动睡眠(NREM)对记忆重放和突触拓展尤为重要。Wilson等[32]人发现大鼠在学习空间行为任务时，与它们在任务学习之前相比，被激活的位置细胞更可能在学习后的睡眠中一同被再次激活，这说明神经元可能在睡眠中重放学习过的任务。同振幅的波动在重放和突触拓展过程中起着不同的作用。重放最初由PFC的慢振荡波开始，然后到达内侧颞叶，在内侧颞叶慢振荡波驱使海马体中形成一个尖波-涟漪波。在随后的过程中可以在海马和PFC测量到尖波-涟漪波，并伴随存储新记忆的海马和PFC神经系统的重新激活。随后在皮层可见睡眠纺锤波，并伴随有皮层记忆重放事件的发生，最终把新记忆整合到已有的神经网络中[33]。重放发生部位不仅局限在海马，感觉皮层、纹状体、壳核、丘脑和内侧前额叶亦可出现[34]。研究表明，如果干扰这种尖波-涟漪波，进而干扰睡眠中的重放，就会导致海马主导的记忆巩固的缺失，这为证明睡眠对系统巩固的重要性提供了进一步的证据[35]。
重放和相关的巩固过程可能在没有新信息被编码的时期优先展开[36]。但也有研究发现重放也发生在安静清醒的时期[37]。事实上，在各类学习任务中，学习后清醒状态下休息对记忆的巩固都产生了类似于非快速眼动睡眠的效果[38]。与尖波-涟漪波相关的记忆重放可能发生在三种不同时期：任务期间、安静休息和睡眠，每一种都有助于记忆但方式可能略有不同[39]。任务执行过程中的重放可能与工作记忆有关，安静休息时的重放似乎可以稳定海马的记忆痕迹[40]。一些证据表明，只有在睡眠时大脑皮层和海马体才会出现重放[41]。此外，其他证据表明，海马体和大脑皮层之间的协调激活也可能在清醒状态下发生[42]。Foster等[43]人研究表明在老鼠刚刚完成一个空间模式活动后，它的海马也会按发生顺序重放。因此，睡眠和清醒状态下的巩固过程究竟有何不同仍然是一个悬而未决的问题。尽管如此，至少可以合理地假设：大多数系统巩固发生在睡眠期间，大部分清醒状态涉及到新信息的主动编码。
综上所述，清醒时编码存储在皮层和海马中的信息在慢波睡眠中被不断再现、激活，脑电上表现为海马-皮层之间的“对话”,同时海马信息向皮层转移，选择性地使新皮层网络中编码新信息的突触产生长时程可塑性改变，从而使短期记忆向长期记忆不断转化。
3.4 、快动眼睡眠对记忆巩固的影响
快速眼动睡眠中脑电波表现为类似清醒时出现幅度低、频率高的theta波。探索学习后REM睡眠期间位置细胞的重放活动发生在theta波波峰，研究发现在theta波波峰时刺激大鼠海马CA1区可以诱发动作电位，易化LTP的形成，而在波谷时给予刺激却会导致突触反应的长时程抑制[44]。非创伤性功能影像技术为进行人体研究创造了条件，Maquet等[45]首次发现学习时激活的脑区在随后的REM睡眠中活动也增强。之后的一系列研究发现，非陈述性(程序性)任务训练时激活的脑区在REM睡眠中被重新激活，而陈述性任务训练后海马活动在SWS中被重新激活[46]。睡眠过程中特异性脑区活动越强，记忆检索时掌握程度越高说明记录到的活动具有记忆巩固作用。
Suzuki等[47]对程序性记忆的巩固与睡眠的相关性分析发现，快动眼睡眠期间脑电图α波与程序性记忆巩固呈正相关。Peigneux等[48]观察到快动眼睡眠期脑内活跃的脑区与学习时信息刺激激活的脑区相一致；Sterpenich等[49]应用功能磁共振技术也发现，大脑皮层对新习得记忆的再处理过程中，如果在快动眼睡眠期给予与近记忆相关的一些提示(如听觉提示),再次测试时相关脑区被激活的程度明显增加。zif-268(zinc finger 268)是一种与神经可塑性有关的即早基因，觉醒期间诱发海马LTP导致随后的REM睡眠过程中海马外区域zif-268表达上调，第一次REM睡眠中主要是纹状体、内嗅皮层和听皮层表达上调，再次出现REM睡眠时感觉和运动皮层表达也上调，阻断睡眠期间的海马活动这种现象消失，这在分子水平支持睡眠过程中记忆信息由海马转移至皮层的假说[50]。
4 、小结
记忆巩固最初还是一个简单的概念，即与编码相关的生理过程持续一段有限的时间，因此使记忆痕迹比其他情况更能抵抗干扰。经过一个多世纪的研究，科学家发现巩固不是一个简单的过程。细胞巩固过程的许多复杂细节如今已经被破译，但关键的细节在很大程度上仍然未知。特别是作为系统巩固的基础，这些细胞过程如何触发后来的过程，即神经重放和海马与新皮质之间的相关信息交换仍然是个谜。幸运的是，近30年来，随着神经示踪、神经影像学及神经电生理等技术的迅速发展，尤其是近十年来神经环路相关的光遗传学、化学遗传学技术的发展与广泛应用，使得研究人员对于记忆的神经生理机制有了进一步更细致、更深刻的认识，也揭示了许多脑区之间的神经纤维联系。因此，科学家们有把握地认为记忆巩固过程的剩余未知秘密不断会被发现及解决。
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