生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classifi-cation system,BCS） 是Amidon等[1]在1995年提出的一个分类概念，根据药物的溶解性和渗透性特点将药物分为4类。第Ⅰ类： 高溶解度、高渗透性药物； 第Ⅱ类： 低溶解度、高渗透性药物； 第Ⅲ类： 高溶解度、低渗透性药物； 第Ⅳ类： 低溶解度、低渗透性药物。
BCS概念的提出最初是用于药物体内外相关性的研究。通过体内外相关性的研究并建立体外实验和体内实验结果的相关性，寻求在符合特定条件下，使用体外实验替代体内实验的可能。在上市后药品的工艺放大和变更中，在通过体外溶出实验研究进而免除生物等效性等体内实验的应用过程中，药物的BCS分类是需要考虑的主要条件。随着对BCS分类系统的不断深入研究，其应用范围不断扩展，涉及新药研发、仿制药注册申请、生产工艺放大和变更、上市后药品评价等多个领域。
当前，越来越多的监管机构在药品研究和申报过程中都接受了BCS的概念，其中FDA、WHO和EMA的指导原则最具权威性。其他组织及科研机构，如国际药学联合会（International PharmaceuticalFederation,FIP） 以及Amidon教授创立的Therapeu-tics Research Laboratories（TSRL） 公 司，也发布了相关的专刊和研究结果，用于探讨药物BCS的分类及其应用。他们的基本理念都源于Amidon等提出的BCS理论，因此基本原则和考虑因素一致，但由于出发点和受众不同，使得一些重要概念和分类标准存在差异，导致对同一药物不同来源的分类数据可能存在不同的结果，给理解药物特性、实际应用造成混淆和困惑，笔者主要梳理造成此种情况的原因，分析实际应用BCS分类系统中需要注意的情况[2-4].
1 BCS分类标准
应用BCS对药物进行分类时，为了保证分类的科学性，对药物溶解性和渗透性的准确测定是首要前提。FIP发表的生物豁免专刊 （biowaiver mono-graphs） 在综合FDA和WHO的BCS分类结果基础上，对于特定药物能否获得生物豁免提出了自己的看法[2],故其没有自己的BCS分类标准。TSRL公司关于BCS的分类标准与FDA一致。因此，下文仅对FDA,WHO和EMA的BCS分类标准进行比较。
1. 1溶解度规定不同导致的差异
BCS分类标准中高溶解度的定义为： 在37 ℃条件下，药物的最大使用剂量能完全溶解于规定p H值范围内的不大于250 m L的水溶性介质中[1].其中FDA将 测 定 介 质 的p H值 规 定 为p H 1. 0 ~7. 5[3],WHO和EMA分 别 将p H范 围 修 订 为p H 1. 2 ~ 6. 8[4]和p H 1. 0 ~ 6. 8[5].WHO和EMA都放宽了对于高溶解性的定义，这可能会造成一些按FDA规定不在BCS I类的药物，被WHO划入BCS I类。实际应用中，常用剂量 （mg） 与溶解度（mg·m L- 1） 的比值来判断药物溶解度的高低。但是不同国家规定的最大使用剂量不同，可能会导致对药物溶解度高低的判定不同。在溶解性的判定上引用文献或某些指导原则的资料也是存在一定风险的，建议用实测数据加以验证。
1. 2渗透性规定不同导致的差异
Amidon等[3]研究发现，对于口服后绝对生物利用度≥90%,即能被完全吸收的药物，其体外模型研究中一般有显着的高渗透性。因此FDA对于高渗透性的标准为： 在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下，制剂口服后吸收程度≥90%,即认为该药属于高渗透性。而WHO和EMA都将渗透性的标准放宽至制剂口服后吸收程度≥85%[4-5].与FDA相比，WHO和EMA对于高渗透性的定义较为宽松，这使得一些原本按FDA规定被划分为BCS Ⅲ类的药物如对乙酰氨基酚，阿司匹林，拉米夫定被WHO归为BCS Ⅰ类。
1. 3渗透性实验方法不同导致的差异
药物渗透性测定方法包括体内药动学方法或体外渗透性方法，即人体试验、动物体内实验和体外实验[3].尽管人体小肠灌流法是最直接的测量渗透性的方法，但由于人体试验操作复杂，成本高，因此到目前为止仅有Lennernas等[6]于2007年发表的29种药物的人体小肠渗透性数据可作为准确的判断依据。相比体内实验，研究者更倾向于选用体外细胞实验来建立渗透性评价模型，并选择已知渗透性数据的美托洛尔作为参比药物，来验证所建立模型的适用性。常用的细胞模型为Caco-2细胞，当药物在Caco-2细胞中的表观渗透系数大于20 × 10- 6cm·s- 1时，则认为药物的吸收程度大于90%,即为高渗透性药物[7].由于化合物在正辛醇和水中的浓度比值与吸收过程呈正相关，因此药物的渗透性数据还可通过计算实验药物与美托洛尔在正辛醇/水中分配系数的对数值（lg P） 来获得，渗透性高于美托洛尔的药物为高渗透性药物，反之则为低渗透性药物。除了人体小肠灌流法外，其他方法可能会由于使用模型的不同而导致判定结果不同。因此，我们在研究药物的BCS分类时，要结合临床用药的相关数据，全面的分析药物的吸收、代谢程度，以免造成渗透性结果的误判。
综上所述，造成不同来源的BCS分类结果不一致的原因，主要是对溶解度和渗透性的判定不同所致。由于溶解度的定义为药物的最高使用剂量可以完全溶解于250 m L或更少的水溶性介质中，那么不同国家和地域药物的最高使用剂量不同，测定介质的p H范围不同，都可能导致溶解度判定结果不一致。对于药物渗透性的判定，BCS用吸收程度定义渗透性，而吸收程度不易获得，因此通常用lg P和Clg P来代替吸收程度，其中Clg P为通过软件模拟计算出的lg P值。当lg P和Clg P的结果不一致时也会导致渗透性归类结果不同，如普伐他汀钠，地高辛和苯磺酸氨氯地平等。
2 BCS分类在实际应用中的注意事项
2. 1合理引用数据，明确数据来源
由于对溶解性和渗透性的规定不同，实验方法不同，对同一药物不同文献来源的数据可能存在差异，导致BCS分类有差异。因此在了解药物的BCS分类时，要多方查询，了解是否分类存在差异，分析造成差异的原因； 在引用BCS分类用于描述药物的特性时，要注明数据来源。
2. 2 BCS分类数据不能简单引用
由于BCS用渗透来描述药物的体内特征，尽管最后是以药物的吸收程度来表述其渗透性高低，但药物的体内吸收并不仅仅由渗透性一个因素决定。在其模型中未考虑药物在体内的其他吸收途径，如细胞旁路通道、被动跨膜转运、载体协助跨膜转运等，这会造成体外渗透性实验和体内吸收程度会出现不一致的情况。因此，在使用BCS时进行体内预测时 ,还要综合考虑药物的吸收部位、吸收机制、处方中辅料组成以及治疗指数等方面，进行更为全面的评估。涉及药物制剂中的辅料部分，表面活性剂、甘露醇和山梨醇都可能会影响药物体内的等效性，但往往不易通过体外溶出实验预测其影响。
2. 3正确使用BCS分类系统
随着BCS分类概念的广泛传播，作为药学研究中一种重要的辅助工具，其应用也取得了一定的进展[8].根据BCS分类结果，可以推测药物的体外溶出行为。通过建立合理的体外溶出方法，测定有区分力的溶出曲线等参数，达到有效区分药品质量特征的目的。应用BCS分类系统，可通过体外溶出数据预测药物在体内的生物利用度。如对于属于BCSI类药物的口服速释固体制剂，由于药物本身具有较好的溶解度和渗透性，若药物的仿制药与原研药在多种条件下均具有相同的体外溶出特征，二者应具有相同程度的药物吸收，体内生物不等效的风险较低。基于此，FDA、WHO等管理当局分别提出了口服制剂生物等效豁免的理念[9],但一来目前几大权威机构对药物的BCS分类规定尚存在分歧，说明对该问题的认知尚未统一，二来在实际执行中也仅是依据BCS分类及体外溶出等其他证据，针对个案考虑是否存在免除生物等效性研究的可能性，而不是根据药物品种直接豁免。
药物和人体都是复杂的，对其科学认知目前也存在局限性。对于BCS的应用要遵循科学的原则，在合理的范围内使用，避免仅依据BCS分类数据就对复杂问题作出简单判断。
REFERENCES
[1]AMIDON G L,LENNERN H,SHAH V P,et al. A theoreticalbasis for a biopharmaceutic drug classification:the correlation of invitro drug product dissolution and in vivo bioavailability[J].Pharm Res,1995,12（3） :413-420.
[2]FIP. Biowaiver monographs 2004-2012[EB/OL].[2015-09-18]
[3]FDA. Guidance for industry:“Waiver of in invo bio-equivalencestudies for immediate release solid oral dosage forms containingcertain active moieties / active ingredients based on a Biopharma-ceutics Classification System”[EB / OL].（2000-08-01）。
[4]WHO. Technical Report Series No. 937;Annex 7:Multisource（generic）pharmaceutical products:guidelines on registration re-quirements to establish interchange ability;Annex 8:Proposal towaive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List ofEssential Medicines immediate-release,solid oral dosage forms[S]. 2006.
[5]EMA. Note for guidance on the investigation of bioavailability andbioequivalence CPMP / EWP / QWP /1401 /98 Rev1,AppendixⅢ[S]. 2010.
[6]LENNERNAS H. Intestinal permeability and its relevance for ab-sorption and elimination[J]. Xenobiotica,2007,37（10-11） :1015-1051.
[7]LIBUE S,VRA ，ZBYNK S,et al. Caco-2 cells,biophar-maceutics classification system（BCS）and biowaiver[J]. ActaMed,2011,54（1） :3-8.
[8]ZHANG N,PING Q N. Introduction of biopharmaceutics classifica-tion system（BCS）and its application progress[J]. Chin J NewDrugs（ 中国新药杂志） ,2008,17（19） :1655-1658.
[9]GAO Y,GENG L. Comparison and discussion of FDA,WHO andEMA guidelines on BCS-based biowaiver[J]. Chin J New Drugs（ 中国新药杂志） ,2012,21（24） :2861-2869.
