药学论文
3.1 难溶性药物递药系统 难溶性药物是制剂学一大挑战。生物药剂学分类系统 II 类药物由于溶解度差， 口服后在胃肠道溶出较慢， 易受食物的影响， 生物利用度低， 而溶解度较差难以制备为注射液。目前上市药物中约 40%溶解性很差， 而研发中的活性分子更是约 90%水溶性很差[18].采用表面活性剂增溶是药剂学最常用的方法， 如紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油 （Cremorphor CL） 为增溶剂， 多西紫杉醇采用 Tween 80 为增溶剂。但是表面活性剂的应用普遍增加药物制剂的毒副作用， 如 Cremophor EL 会产生高脂血症、红细胞聚集和周围神经系统伤害等不良反应[19].因此研究者将目光转向采用药剂学手段改善药物的溶解性， 提高活性分子的成药性。目前的研究策略主要分为三类： ① 采用离子对、两亲性材料等增加溶解度； ② 采用纳米粉碎、纳米结晶等方式改变药物的物理状态； ③ 采用纳米载体包载药物[20].
据统计约 70%药物能够电离， 且多数为弱碱性，将分子型药物制备为离子型或盐的形式可以一定程度改善药物的溶解度， 如拉帕替尼磺酸盐。但有些药物的盐溶解度仍然很差， 因此有研究者开发了离子对技术和磷脂复合物技术， 即采用溶解度较好、且与药物带电荷相反的辅料与药物通过静电结合为离子对， 或将药物与溶解性较好的磷脂形成复合物， 从而改善药物自身的溶解度和口服生物利用度。如将姜黄素和磷脂一起形成磷脂复合物后， 在同样口服剂量（1.0 g·kg1） 下， 复合物的血浆最高浓度为单纯姜黄素口服的 2.4 倍[21].该策略还可制备为纳米制剂， 从而进一步改善其生物利用度和治疗效果。如将石蒜碱与油酸形成离子对复合物后进一步制备成脂质纳米乳， 能有效提高其抗肿瘤效果[22].
药物的物理形态会极大影响药物的溶解速度和程度。纳米尺度的微粒比表面积大， 且表面药物分子活跃， 因此将药物颗粒粉碎至纳米尺度， 或直接将其制备为纳米结晶， 能够有效改善其溶出效率， 从而提高其生物利用度， 并能有效降低食物对药物吸收的影响[23].纳米晶体药物具有多种优点： ① 不受包封率、载药量制约， 药物剂量范围宽； ② 无需特殊的纳米材料， 利于新药研发； ③ 制备方法通用、简便， 易于工业化大生产。制备纳米晶体药物的方法主要分为由小到大 （bottom-up） 和由大到小 （top-down） 两种[24].
由小到大主要是通过控制结晶的方式， 药物溶液中加入药物的不良溶剂， 促使药物快速形成大量晶核，进而形成尺度较小的纳米结晶。而由大到小则主要通过湿法研磨、高压均质和微射流等方式将较大颗粒的药物粉碎为较小颗粒。目前已有多种药物上市和正在研发中 （表 2）。如盐酸瑞伐拉赞制备为纳米结晶后， 相比普通混悬液， 其药时曲线下面积 （AUC）提高 45%, 血浆最高浓度提高 87%, 血药浓度达峰时间提前了 185 min[25].但是纳米颗粒静脉注射可能引起一定程度的免疫反应， 且纳米尺度物质在体内、细胞内的转运、毒性都具有特殊性， 因此需要深入系统的研究。
将难溶性药物包载于纳米载体而制备的纳米载体药物具有更大的通用性， 且随着纳米技术的不断完善、纳米材料的不断涌现， 纳米载体药物得到越来越多的关注， 并有越来越多的药品上市。一般而言，可以将难溶性药物溶于适当有机溶剂中， 并与纳米材料混合后制备纳米载体药物。将有机溶剂除去后，药物可以非结晶的形式包裹在纳米系统的疏水内腔或嵌在纳米材料的疏水结构之间。如 Genexol 为紫杉醇与聚乙二醇？聚乳酸 （PEG-PLA） 形成的纳米胶束，紫杉醇包载于胶束的疏水内核中， 胶束外层的亲水性聚乙二醇则赋予纳米药物良好的水分散性。较含有Cremophor EL 的紫杉醇注射液， Genexol 的最大耐受剂量从 230 mg·m2提高到 390 mg·m2, 同时不良反应显着降低[26].除物理包裹外， 也可将药物通过一定的化学键 （如酯键、腙键等） 偶联在纳米材料上， 形成的纳米药物可以在特定部位释放药物， 从而在解决其难溶性问题的同时赋予其控释能力。如紫杉醇固体脂质纳米粒 Opaxio 则将紫杉醇通过共价键连接在纳米材料上， 进入肿瘤内部， 依靠高表达的Cathepsin B使其断裂而释放药物[27].
3.2 生物药物递送系统 生物药物包括多肽、蛋白质、抗体、疫苗与核酸等， 多用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管疾病和神经退行性疾病等重大疾病。生物药物以其作用的高度专属性和多样性， 在重大疾病治疗中发挥极其重要的作用， 被全球公认为 21 世纪药物研发最具前景的高端领域之一。2014 年全球十大畅销药物中， 生物药物占 7 个， 其全球年销售总额已超 600 亿美元。尽管生物药物具有显着优势， 但药效发挥的前提是递药系统能够将其高效递送至作用靶点； 同时生物药物的生物活性依赖于特定的三维结构、结晶等， 其体内外稳定性极差， 因此如何保持生物药物的活性并将其高效递送至靶细胞、靶细胞器是发挥药物作用的关键[28].
生物药物递送系统 （biopharmaceutical deliverysystem, BPDS） 的研究重点可以分为两方面： ① 提高体内外稳定性和生物利用度； ② 提高靶向性。目前较为成熟的策略有两种： 第一种策略是改变生物药物的序列， 从药物的氨基酸或核酸组成出发， 通过修饰等方法， 提高药物自身的稳定性和安全性。如制备人源化抗体， 目前上市的抗体药物多数为人源化抗体， 相比动物来源的抗体， 人源化抗体免疫原性小、安全性高。对生物药物进行化学修饰则能进一步提高其稳定性和生物利用度， 常用的方式包括 PEG 修饰、透明质酸修饰、唾液酸修饰、叶酸 （Fc） 配体融合及白蛋白化等， 如Enzon公司开发的用于治疗急性淋巴细胞白血病的 PEG 化门冬酰胺酶 （Oncaspa）、罗氏公司开发的 PEG 化的 α-干扰素-2a （Pegasys）。但是传统修饰的位点专一性差， 一定程度上影响其生物活性，因此目前的重点是专一化修饰技术的开发[29]; 第二种策略为采用药物载体包裹的方式提高生物药物的稳定性和生物利用度。载体包裹能够在不影响生物药物本身结构的同时避免其与周围环境中的酶等接触，并保持药物所在微环境的稳定， 从而维持其活性并提高生物利用度和药效。如生物相容性好、无毒和可降解的聚乳酸羟基乙酸 （PLGA） 已作为促黄体激素释放激素 （LHPH） 类似物、胰高血糖素样肽 （GLPs）和人体生长激素 （HGH） 等蛋白多肽类药物的载体成功上市。而对于核酸类药物， 目前的研究重点集中在以高分子聚合物为主的非病毒载体[30].相比病毒载体， 非病毒载体安全性更好， 但目前受限于可注射载体材料的缺乏和非病毒载体较低的转染效率， 上市基因药物仍采用病毒载体。
3.3 靶向递药系统 鉴于纳米药物普遍具有一定的靶向性， 在此重点阐述。多数药物需要进入特定部位、组织、细胞和细胞器， 或与特定靶点结合才能发挥其药理作用。然而普通药物制剂经口服、静脉注射等方式吸收入血后， 其体内分布受药物自身性质的极大影响， 难以专属性分布于特定靶部位。尤其是对于毒副作用较大的药物， 如抗肿瘤药物和抗感染药物等， 非选择性分布使其治疗窗窄， 疗效差。靶向递药系统 （targeting drug delivery system, TDDS） 可改变药物的体内行为， 依靠递药系统本身的性质， 将药物递送至特定靶部位， 从而达到增效减毒的作用。同时， 靶向递药系统还能提高药物透过组织屏障和跨细胞膜转运的能力， 甚至提高药物在特定细胞器的分布， 从而有效增强药物疗效。
目前的靶向递药系统以纳米载体为主， 即将药物包载于纳米载体内部或修饰于纳米载体表面， 依靠纳米载体的理化性质， 达到靶向的目的。一般而言，靶向策略可以分为被动靶向和主动靶向。被动靶向系指依靠靶部位的生理、病理特点及纳米递药系统本身的性质， 使纳米递药系统能够有效蓄积在靶部位；而主动靶向则是指依靠纳米系统表面的特定分子与靶部位的特定分子间、蛋白间的主动识别而结合， 达到靶组织、细胞选择性浓集药物的目的。如肿瘤和炎症部位均具有增强的渗透和滞留效应 （enhancedpermeability and retention effect, EPR）， 因此具有一定尺度 （一般粒径为几百纳米） 的纳米递药系统则可被动分布并蓄积在肿瘤和炎症部位， 从而提高药物在该部位的浓度。
由于被动靶向策略对递药系统的要求较低， 因此得到广泛的研究和发展， 并已有多种药物上市（表 3）[31], 其中以脂质体为载体的纳米药物最多。此外尚有多种药物的白蛋白纳米粒在进行临床前及临床 I/II 期研究。
由于机体病灶的生理、病理特征具有较大的异质性， 被动靶向递药系统往往无法达到良好的靶向递药效果。鉴于此， 研究者设计了多种主动靶向递药系统， 通过靶向分子特异性识别病灶部位的特定靶点，并介导细胞内吞， 从而有效提高递药系统的靶向性。
在基础研究领域， 主动靶向递药系统受到广泛关注， 研究者从多个方面入手提高递药系统的靶向性：① 筛选合适的靶向分子。通常研究者主要采用靶部位已知受体或转运体的天然配体作为靶向分子， 如转铁蛋白可以靶向肿瘤部位高表达的转铁蛋白受体。为避免内源性配体的干扰， 提高靶向分子的稳定性和靶向能力， 降低其免疫原性， 进一步采用多种技术，如噬菌体展示技术和 SELEX 技术从多肽库和核酸库中筛选具有更好靶点特异性的分子。采用计算机辅助设计技术从已知配体蛋白出发设计分子量小、亲和性好的多肽； ② 设计具有病灶微环境响应性的纳米系统。病灶部位往往具有特殊的微环境， 如肿瘤和炎症部位的 pH 较低， 血管微小血栓形成时血流的剪切力改变等。通过设计具有环境响应性的递药系统能使得递药系统更加智能地聚集在病灶部位， 并将药物专属性释放， 从而更好的达到增效、减毒的目的。
主动靶向递药系统的功能强大， 但制备也变得繁琐而难以规模化和产业化。截止目前， 尚无主动靶向递药系统被批准上市。随着相关技术的发展， 主动靶向递药系统正越来越多地进入临床研究， 如谷胱甘肽修饰的脂质体被用来主动靶向脑部， 转铁蛋白修饰的脂质体则被用于肿瘤靶向递药。
为了进一步降低药物的药源性毒副作用并提高治疗效果， 开发了病变组织定位释放递药系统 （on-demand release drug delivery system, ORDDS）， 即该递药系统能在血液循环中携带药物， 进入病变组织后特异性释放药物， 从而提高药物在病变部位的浓度， 降低药物在正常组织的分布。病变部位定位释放一般依靠病变部位的特殊生理病理特征， 如多种病变组织的酶表达异常， 肿瘤组织的低 pH、高表达谷胱甘肽、高内压、缺氧和温度较高， 以及外部给予的磁场、温度、光照和超声等。腙键是一种常用的 pH 敏感键， 将抗肿瘤药物多柔比星通过腙键修饰在纳米载体表面， 其在肿瘤环境 pH （约6.0） 的药物释放速度和程度显着高于生理 pH （7.4）， pH 6.0 时多柔比星在48 h 内累积释放 82.1%, 而在 pH 7.4 累积释放仅 21.9%,从而表现出更好的抗肿瘤效果和较低的心脏毒性[32].