利拉鲁肽阻断肥胖所致肾损伤的可能机制

　　据统计，目前全球成人中有23亿人超重，7亿人达到肥胖水平[1].肥胖率的不断攀升，给公众健康造成巨大隐患。越来越多的证据表明，肾脏脂质堆积是肥胖所致肾损伤的原因之一[2].利拉鲁肽是一种新型降糖药和减肥药，有研究发现其对肥胖大鼠肾脏具有保护作用，但作用机制尚不明确。本研究应用利拉鲁肽对高脂诱导肥胖大鼠进行干预，探讨利拉鲁肽阻断肥胖所致肾损伤的可能机制。

　　1 材料与方法

　　1.1 动物模型的建立与分组 雄性Wistar大鼠32只，体重180-220g.随机选取其中的8只作为普食组，普通饲料喂养8周； 另24只大鼠高脂饲料喂养8周，以体重高于普食组20%作为肥胖成模标准[3],成模肥胖大鼠再随机分为肥胖组、利拉鲁肽干预1 组和利拉鲁肽干预2组，每组8只大鼠。后普食组大鼠继续普食喂养2周，同时给予100μg/kg/d生理盐水腹部皮下注射； 肥胖组、利拉鲁肽干预1组和利拉鲁肽干预2 组大鼠继续高脂饲料喂养2周，同时分别给予100μg/kg/d生理盐水、100μg/kg/d利拉鲁肽、200μg/kg/d 利拉鲁肽腹部皮下注射。

　　1.2 指标检测
　　
　　1.2.1 24h尿微量白蛋白（MAU）： 药物干预2周后，应用代谢笼收集各组大鼠24h尿液，免疫比浊法测定各组大鼠的MAU.

　　1.2.2 血液指标： 大鼠麻醉后处死，经腹主动脉取血，离心取血清，-80℃冰箱保存。采用全自动生化分析仪（日立7600）检测血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）的含量； 铜试剂比色法检测血清游离脂肪酸（FFA）的含量（试剂盒购自南京建成生物工程公司）。

　　1.2.3 肾脏指标： 取大鼠肾脏匀浆，采用GPO-PAP法检测甘油三酯（TG,试剂盒购自南京建成生物工程公司）的含量，采用ELISA法检测甘油二酯（DAG,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）的含量。

　　1.3 统计分析 实验数据以表示，采用SPSS 19.0统计软件进行处理，应用单因素方差分析。

　　2 结果

　　与普食组比较，肥胖组大鼠的MAU、Scr、BUN、FFA和肾脏TG 和DAG 的含量均显着升高，差异有统计学意义（P <0.01）。与肥胖组比较，干预1 组大鼠仅MAU、FFA明显降低（P <0.05）； 与肥胖组比较，干预2 组大鼠的MAU、BUN、Scr、FFA、TG、DAG 均明显下降（P <0.01,P <0.05）。与干预1 组比较，干预2 组大鼠的MAU、FFA、TG、DAG 明显降低，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见附表：

　　3讨论

　　肥胖症与慢性肾脏病（（CKD）的发病率增加呈平行关系，流行病学研究显示，肥胖是CKD的独立危险因素[4].

　　久坐不动的生活方式以及高能量食物不断进入日常饮食中，造成人体能量摄入过多诱发体重增加，导致肥胖症的发病率不断攀升。近几年研究表明，肾脏异位脂质沉积可能是肥胖相关性肾损伤的原因之一。本次研究亦发现，高脂诱导的肥胖大鼠，肾功能下降、MAU升高； 同时，肥胖组大鼠肾脏的TG和DAG含量明显上升，表明肾脏异位脂质沉积可能参与了肥胖相关性肾损伤的发病过程。

　　通常摄入过剩的能量由白色脂肪组织以TG形式储存起来，当能量摄入超过白色脂肪组织的存储容量时，就会导致异位脂质堆积，可沉积在肝、骨骼肌、胰腺、肾脏等部位[5].TG本身无脂毒性，但可导致FFA的蓄积，FFA通过其中间代谢产物，如脂肪酰辅酶A（FA-CoA）、甘油二脂（DAG）、神经酰胺等对沉积部位造成脂毒性损害[6].脂毒性对肾脏的损伤机制包括活性氧的大量产生、细胞内信号转导通路的破坏、炎症和纤维化因子的释放、脂质诱导的细胞凋亡等[7-8].

　　利拉鲁肽是一种较新的降糖药与减肥药，因其广泛独特的胰外效应，在临床应用中备受关注。利拉鲁肽对肥胖患者和糖尿病肾病患者的肾脏保护作用已得到证实，但具体机制尚不明了。本研究发现，经高剂量利拉鲁肽干预后，肥胖大鼠的肾功能、尿蛋白明显得到改善，且效果优于低剂量利拉鲁肽组。本研究表明，利拉鲁肽对肥胖大鼠的肾脏具有保护作用，且效应呈浓度依赖性。本研究同时还发现，经药物干预后，肥胖大鼠肾脏TG、DAG的含量明显下降，提示利拉鲁肽可能通过减少肾脏脂质沉积，进而改善肥胖相关性肾脏损伤。因此，本研究可为利拉鲁肽在肥胖相关性肾病的临床治疗上提供新的思考领域。