糖尿病中氧化应激增加的机制及其与运动的关系

　　糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，目前已经成为一个全球性的健康问题。氧化应激与糖尿病及其并发症的发生有密切关系，合理有效的规律运动能为糖尿病患者带来许多益处，运动已被证实对氧化应激有一定的影响。本文旨在总结糖尿病中氧化应激增加的的机制以及运动与其之间的关联。

　　1、 糖尿病中氧化应激增加的机制

　　氧化应激与糖尿病密切相关，抗氧化治疗可以有效延缓或防止糖尿病的进展，对其并发症也有一定的作用。有关氧化应激与糖尿病的关系，存在一个广泛的争议: 氧化应激的增加仅仅是关联糖尿病，还是和糖尿病有因果关系。这个争议是因为氧化应激的检测通常是基于对相关产物即活性氧的检测。

　　脂质过氧化反应和蛋白质氧化为指标的氧化应激的发生，在胰岛素依赖型糖尿病患者和非胰岛素依赖型糖尿病患者中都存在。Baynes 等人研究指出，有并发症的晚期糖尿病患者，氧化应激会增加。Collier等人发现，糖尿病患者体内，氧化低密度脂肪蛋白质以及易氧化的物质都会增加。很多学者提出了糖尿病中氧化应激明显增加的机制，具体有以下几个方面:

　　1. 1 糖基化终产物 (Advanced glycation end prod-ucts，AGEs) 的生成

　　糖基化终产物是机体内的糖类、蛋白质和氨基酸等物质不经过酶促反应就能形成的聚合物，它会随着年龄的增加而增加，糖尿病患者体内易形成此种产物，糖基化终产物也会加速糖尿病的进程。Jones 等人研究表明，糖化本身就可能导致产生超氧化物，从而增加氧化应激，而过氧化氢酶和其他抗氧化剂减少交联会导致糖基化终产物产量的增加。

　　1. 2 谷胱甘肽的氧化还原

　　谷胱甘肽在抗氧化防御上起着核心作用，还原型谷胱甘肽能够直接解毒活性氧如过氧化氢和脂质过氧化物，或者通过谷胱甘肽过氧化物酶催化机制来进行解毒。谷胱甘肽还能够再生主要的水质和脂质抗氧化剂、抗坏血酸盐和生育酚。

　　Osterode研究指出，1 型糖尿病血浆硒水平正常，但红细胞硒含量和谷胱甘肽过氧化物酶活性会降低。也有学者的研究结果与之存在差异，Walter研究表明，1 型和 2 型糖尿病患者相比对照组，血红细胞、全血和白细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性没有显著差异。De Mattia 等人通过研究发现，2 型糖尿病患者红细胞谷胱甘肽水平下降，氧化型谷胱甘肽水平增加。Vijayalingam则提出，在 2 型糖尿病的不同阶段，血谷胱甘肽水平都有明显降低，会出现葡萄糖不耐受和高血糖，糖尿病患者红细胞谷胱甘肽水平和糖尿病并发症的存在逆相关。糖尿病中谷胱甘肽水平变化的病理生理学意义有待证明。

　　1. 3 超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶活性的降低

　　超氧化物歧化酶和过氧化氢酶是重要的抗氧化酶，超氧化物除了直接的毒性作用，还有可能与其他活性氧如一氧化氮反应形成有毒物如过氧硝酸盐。过氧亚硝基与酪氨酸剩余物反应导致血浆蛋白中硝基酪氨酸产生，这被认为是氧化应激增加的一种间接证据Ceriello 等人在 2 型糖尿病患者的血浆中检测到硝基酪氨酸。Wolff 等人研究发现，超氧化物可以被歧化为更多活性氢过氧化物，通过芬顿反应可以导致高毒性的羟基自由基的形成。

　　Arai研究发现，糖尿病患者红细胞中铜、锌超氧化物歧化酶(Cu． Zn-SOD) 活性下降，红细胞 Cu． Zn-SOD 活性与糖尿病患者血糖控制存在负相关。相关研究存在一定的差异，Tho 和 Candlish研究发现，在 1型和 2 型糖尿病患者中，无论有没有微血管并发症，与正常受试者相比，红细胞 Cu． Zn-SOD 活性并没有显著性差异。Akkus 等研究发现，2 型糖尿病患者和健康对照组相比，白细胞 SOD 活性没有显著性差异，但是脂质过氧化水平增加，抗坏血酸盐含量减少。

　　1. 4 多元醇通路

　　高血糖症会引起多元醇通路，这会导致醛糖还原酶的感应的和山梨糖醇的产生。多元醇通路通过不同的机制能诱导氧化应激的产生，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Triphosphopyridine nucleotide，NAD-PH) 的消耗和随之发生的谷胱甘肽的干扰和一氧化氮的代谢。

　　De Mattia研究发现，2 型糖尿病患者与健康对照组相比，红细胞谷胱甘肽水平以及 NADPH 水平的平均值均下降，NADPH 水平低迷的病人，通过一个星期的托瑞司他治疗，谷胱甘肽和 NADPH 水平有所改善。在动物实验中也有类似的发现，Obrosova 等人用链脲佐菌素建模的糖尿病大鼠进行实验，发现醛糖还原酶抑制剂索比尼尔能够修复抗氧化剂还原型谷胱甘肽和抗坏血酸盐的神经浓度，这会诱导脂质过氧化反应。

　　1. 5 胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。研究表明，胰岛素抵抗状态下机体的氧化应激水平会增加。

　　一项历经十年的对空腹血胰岛素水平和葡萄糖水平的跟踪研究，对血浆TBARS 水平进行了分析和预测，发现胰岛素抵抗能够诱导氧化应激。Niskanen通过检测糖耐量受损患者的血浆硫代巴比土酸活性物质(Thiobarbituraticac-id-reactive substances，TBARS) 含量，发现糖耐量受损患者 TBARS 含量相比正常对照组高。Vijayalingam研究指出，存在糖耐量受损和早期高血糖的糖尿病患者，脂质过氧化反应更强烈。目前的研究中，把胰岛素抵抗作为氧化应激增加的机制还不完全明了，这类的研究相对较少，考虑到胰岛素抵抗对糖尿病和一般心血管疾病发病机制的作用，未来的研究还应该着重于胰岛素抵抗对氧化应激的影响。

　　1. 6 低密度脂蛋白氧化的敏感性

　　Kawamura研究指出，糖尿病患者低密度脂蛋白氧化的敏感性会增加。Bowie 等研究发现，1 型和 2型糖尿病患者相比正常的受试者，低密度脂蛋白和红细胞细胞膜对氧化更敏感。此外，Bowie还指出低密度脂蛋白对氧化的敏感性程度和低密度脂蛋白糖基化有密切关系。相关研究存在矛盾的结果，Altomare等研究发现，1 型糖尿病患者和对照组相比，低密度脂蛋白和超低密度脂蛋白胆固醇对氧化的敏感性没有显著差异。

　　迄今为止还没有明确的证据可以证明，糖尿病患者相比健康对照组，是否低密度脂蛋白更容易氧化，是否糖尿病并发症和血糖控制对低密度脂蛋白氧化的敏感性有影响。

　　1. 7 糖尿病患者的蛋白质氧化

　　蛋白质是氧化的一个重要的靶点，Chevion指出蛋白质羰基含量是最广泛使用的蛋白质的氧化改变的标志，也是一个可靠的氧化应激的标志。Dominguez 等人研究指出，无论是 1 型还是 2 型糖尿病，蛋白质羰基含量都会升高。Altomare指出蛋白质羰基含量与糖尿病的并发症相关。

　　除了脂质和蛋白质氧化，有报道称糖尿病患者DNA 也存在氧化损伤。Dandona研究发现，1 型和 2型糖尿病患者都存在 DNA 的氧化损伤，这些变化可能会导致糖尿病中动脉粥样硬化的形成以及疾病中微血管并发症的发生。

　　2、 运动与氧化应激

　　1956 年 Harman 提出了自由基学说，由于这个理论的产生，运动与氧化应激的研究已经成为运动医学领域的一个重点。正常情况下，机体内会不断的产生自由基，而抗氧化防御系统则会保护机体受到伤害。运动导致活性氧的大量产生，如果机体清除活性氧的能力不足，不能与产生活性氧的能力平衡，运动性内源活性氧产生增多，会导致机体发生氧化应激，需要注意的是，运动强度、运动方式的不同对氧化应激的影响不同。

　　人体在进行中等强度运动时，呼气中脂质过氧化反应的副产品戊烷的含量会增加。中等强度的运动时，耗氧量增加 8-10 倍，肌肉的氧通量增加 90-100 倍，自由基也会增加，从而损坏抗氧化防御系统。Da-vies让大鼠进行跑台力竭运动后，检测骨骼肌和肝脏中的自由基浓度，发现相比对照组增加了 2-3 倍。

　　Sen 等人检测了机体脂质、蛋白质以及遗传物质的氧化损伤水平，研究发现剧烈运动会诱导氧化应激的增加。黄园等人通过让 12 名田径运动员进行高强度无氧运动训练，观察血液和红细胞氧化应激水平的变化，研究结果证实，高强度无氧运动会导致血液氧化应激水平的升高，造成血液脂质过氧化的增强和红细胞的氧化应激损伤。

　　运动似乎会诱导氧化应激，而规律的体育锻炼却可以抑制氧化应激的发生，无论是规律的耐力运动或者是有氧运动，似乎都会诱导氧化剂的保护作用，从而减少氧化损伤。杨洪涛等人研究发现，规律的运动提高了胰岛素抵抗大鼠脂肪组织抗氧化酶的活性，抑制了细胞内能量过剩而导致的氧化应激，改善了胰岛素抵抗现象。

　　最大摄氧量是评定身体素质的指标之一，规律的运动能够改善机体的最大摄氧量。Laaksonen 等人研究发现，以最大摄氧量作为衡量标准的身体素质，与糖尿病患者血浆 TBARS 有强烈的负相关，这表明规律运动对抗氧化应激有一定作用。

　　3、 运动与糖尿病中的氧化应激

　　运动作为预防医学的一种工具，已经被广泛推荐，当然也适用于糖尿病患者。氧化应激与动脉粥样硬化和糖尿病微血管并发症有关，运动可以加速引起氧化损伤，而规律训练似乎能增强抗氧化防御系统。与急性和慢性运动相关的氧化应激所带来的益处和风险，如糖尿病患者对氧化应激敏感性的增加，有一些相关的研究。

　　Laaksonen 等人招募了 9 个 1 型糖尿病患者和13 个 20 到 30 岁健康男性作为对照组进行实验，受试者热身之后，以 60% 的最大摄氧量进行 40min 功率自行车运动，运动后立即取血液样本，经检测，运动后，糖尿病患者相比对照组，血浆 TBARS 含量增加，这证实了在糖尿病中，运动诱导了氧化应激。1 型糖尿病患者降低的过氧化氢酶活性也有助于增加氧化应激，增加的葡萄糖和过氧化氢水平被证实会降低氧化氢酶的活性，即使没有并发症，1 型糖尿病患者脂质过氧化反应也会增强，超氧化物产量增加可能会加剧氧化应激。

　　红细胞 SOD 和过氧化氢酶活性下降，在糖尿病患者中通常都能发现。

　　糖尿病患者血液总谷胱甘肽水平的增加，可以表明氧化应激的适应性反应的增加。很多研究发现，在糖尿病患者中，谷胱甘肽水平或者减少或者不变。DiSimplicio 等人的研究指出，无并发症的 1 型糖尿病患者血小板谷胱甘肽水平会增加。血浆 TBARS 和最大摄氧量有强烈的负面关联，这表明良好的身体状况可能有对抗氧化应激的保护作用。那么，糖尿病患者是否可以通过规律锻炼减少脂质过氧化反应需要被深入研究，这会有深远的临床意义。

　　Gul 等人用链脲佐菌素诱导的实验性糖尿病大鼠进行实验，结果发现，股外侧肌和腓肠肌肌谷胱甘肽过氧化物酶的 TBARS 水平增加，这提示耐力训练能降低脂质过氧化水平，然而，耐力训练时，心脏的共轭二烯烃增加、谷胱甘肽过氧化物酶活性下降。Kihl-strom的研究也得出了一致的结果，健康大鼠经过耐力训练，心脏抗氧化水平会下降。Khanna研究表明，未经训练的糖尿病大鼠急性力竭运动，肝 TBARS水平和心脏中二烯烃水平都增加，这会诱发氧化应激。

　　这些结果表明，糖尿病的相关实验中，尽管心脏有不良反应，耐力训练似乎会对依赖骨骼肌抗氧化防御调节的谷胱甘肽起到正调节作用。

　　4、 小结和展望

　　氧化应激与糖尿病关系密切，已经越来越多的涉及到糖尿病微小血管及大血管疾病的发病机制。有证据表明，减少脂质过氧化反应有利于糖尿病的治疗。运动会诱发氧化应激，而有规律的体育锻炼却可以在糖尿病中对氧化应激有一个保护性效应，那么如何使用体育锻炼作为糖尿病的一种安全的治疗方式值得进一步的研究，这对糖尿病及其并发症的防治有重要的临床意义。

　　参考文献:
　　［1］ 韩宝玲． 氧化应激在 2 型糖尿病及其并发症发病机制中的作用［J］． 实用临床医药杂志，2011(3) : 128-130．