器官模拟物的三维培养技术解析(2)

2. 5 前列腺类器官
    2014 年，研究人员首次在实验室利用来自转移性前列腺癌患者的活检标本和去势抵抗性前列腺癌（ castration-resistant prostate cancer,CRPC） 患者的循环肿瘤细胞成功培育出 7 个前列腺癌类器官，这些前列腺癌类器官以及从中获得的肿瘤移植物的组织结构及基因突变谱与患者转移灶样本高度相似[20]。　Nicholson 等[21]也应用类器官培养技术成功在体外构建患者来源的异种移植物模型，相比于人源性肿瘤组织异种移植及基因工程鼠模型，这种新型的患者来源的类器官能更好地代表 CRPC 等高级别前列腺癌，还能代表前列腺癌的庞大临床疾病谱，而这种疾病谱是目前仅有的前列腺癌细胞系无法代表的，因而在前列腺癌药物筛选和个体化治疗中展现出巨大的应用前景。
　　
　　3 展 望

      类器官不仅是研究组织及器官发生、发展的有效工具，还能用于药物疗效和药物毒理学性质的检测，更重要的是可以利用患者来源的干细胞深入研究疾病的发生机制、进行细胞及基因治疗，这使得类器官有望成为今后的研究热点。
　　
　　3. 1 人体芯片
      人体芯片或器官芯片与类器官的构建原理相似，是类器官在药物毒理及代谢方面的另一种应。用形式。器官芯片是将活的人体器官细胞植入到高度模拟人体微环境的芯片上制备而成。单个器官芯片的制作技术添加了多孔型隔膜和营养液，使芯片能模仿人类的血液流动和细胞生长。目前已研制成功的器官芯片有“肺”、“肝”、“肾”和“肠”.2010 年，模拟人肺泡和毛细血管间作用的仿生生物系统构建成功，这一人体肺器官芯片揭示机械应力在尘肺发病中的促进作用[22].2013 年，有学者利用人类近端肾小管制备器官芯片来评估顺铂的肾毒性[23].2016 年，可替代的人工肾脏芯片被成功研发，将其植入肾病患者体内后能使患者无需透析治疗，临床实验前的各期人体实验有望在 2017 年底启动。近期，在美国波士顿召开的 2016 年器官芯片移动大会首次展出了人体内脏芯片系统，这一系统连接了7 个主要的器官芯片，高度模拟人体生理机能。不可否认，器官芯片能高度模拟人体状态，从而在制药领域展现出了巨大应用前景，很有可能替代动物实验，大大减少药物研制的成本和进行临床前人体实验的时间，同时能更加了解新药的毒性作用和人体对药物的代谢反应。但是也有学者提出，器官芯片只能植入单一类型的器官细胞，而人们利用动物进行药物测试的一大原因是可以观察到药物对整个生命系统的作用，包括内分泌系统和免疫系统，各种器官之间的相互作用也是其中一个重要观察内容，因而是否能够利用器官芯片组合成人体芯片进行实验将是未来的一个值得研究的内容[24].因此，这种新型实验芯片能否真正取代动物实验，还有待验证。
　　
　　3. 2 临床治疗
      在利用自体干祖细胞构建生物人工器官并应用于移植治疗方面，类器官具有巨大潜力。此外，利用正常人体和患者来源的组织培养获得的类器官能够用于相应组织的生理学和病理学研究，正常肾脏类器官培养可能有助于明确 Wnt 信号通路的作用，众所周知这一信号通路在肾脏生理性发育中发挥重要作用，但其具体作用机制却并不明确[25 -26].目前，最新的研究是利用确诊某种疾病患者的组织细胞分化培养为类器官，并进行药物筛选以实现精准医疗[27].已经有学者用大肠癌患者的肿瘤细胞分化形成的类器官建立了一个类器官生物银行，利用类器官来检测人体对药物的敏感性和耐药性，从而将患者的肿瘤类型和药物进行配对，最大限度地发挥药物效用并减少不良反应[28].
　　
　　4 缺点及发展瓶颈

      目前，虽然类器官在体外实验中表现出自我更新和分化的能力，但是传代次数有限，如何提高其传代能力并确保在患者体内也能保持增殖和未分化状态是一个重大挑战[29].另外，体外培养组织一直存在无法再现生物体内血管网络从而造成营养代谢障碍的问题，如果再生医学的研究者试图在大型动物上利用类器官培养得到可用于人体器官移植的替代物，那么就需要进一步研究实现血管化的方法。最后，虽然精准医疗中类器官能够模拟肿瘤的关键成分，但是还是有一些重要元素是类器官无法包含的。如何提高其成熟度，使目前低级的类器官向更高级转化，从而更加接近致病状态，如免疫系统的引进，将是未来研究的一个方向。
　　
　　参 考 文 献

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