中波紫外线影响细胞自噬的机制与调控

　　[摘 要] 自噬是细胞内普遍存在的生理活动，并已经成为继凋亡后新的研究热点。越来越多的研究证实 UVB照射能够引起细胞自噬并引发一系列的病理生理反应，本文就 UVB 影响细胞自噬的机制、UVB 影响细胞自噬的调控、自噬对 UVB 照射后细胞的生理作用、自噬异常导致 UVB 照射后细胞的病理改变等研究结果进行归纳总结，以期为感兴趣的学者提供新的研究方向和思路。
　　
　　[关键词] UVB; 自噬。
　　
　　[Abstract] Autophagy is a ubiquitous physiological activity of cells,which has become the new researching focus afterapoptosis. More and more researches showed that UVB exposure could cause autophagy and a serious ofpathophysiological reaction of cells. This review summed the literatures published about the mechanism andregulatory factors in this process,and physiological and pathological effects of autophagy on cells exposed toUVB. We hope this review might provide new researching direction and strategy to scholars whom be inter-ested in.
　　
　　[Key words] UVB; Autophagy.
　　
　　自噬是细胞内普遍存在的生理活动，是由溶酶体介导的胞内物质降解，降解对象包括细胞质和部分细胞器。现在认为自噬是一种防御和应激机制，并且在固有免疫和适应性免疫过程中均有重要意义。紫外线中的中波紫外线（ UVB）对细胞有复杂的生理和病理作用，其作用途径和机制至今尚未完全阐明。越来越多的研究证实 UVB 照射能够引起细胞自噬并引发一系列的病理生理反应，并与许多疾病如系统性红斑狼疮、肿瘤等的发生发展有关。
　　
　　1 自噬概论。
　　
　　自噬是真核细胞内普遍存在的生理活动，包括三种形式： 大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬，通常情况下所说的自噬均指大自噬。自噬开始时细胞胞浆内出现包裹吞噬物的吞噬泡，从粗面内质网脱落的双层膜包裹一部分细胞质及细胞器、蛋白质等，形成自噬体，与溶酶体融合后形成自噬溶酶体，内膜及内容物进入溶酶体腔并被降解为氨基酸和其它大分子物质以供再利用。自噬对细胞有保护作用，例如在饥饿、缺氧、紫外线照射损伤等应激状态下通过降解细胞内物质而为细胞存活提供营养，抑制细胞凋亡； 或通过清除老化的细胞器及受损伤的 DNA 等物质维持细胞环境稳定，预防细胞恶变及过度增殖[1].但是，过度自噬又能导致Ⅱ型细胞程序性死亡。因此，自噬对决定细胞最终存活或死亡有重要作用[2].
　　
　　2 UVB 对细胞的影响。
　　
　　UVB 对细胞有复杂的生理和病理作用，包括： ①合成维生素 D: UVB 能将表皮中的 7-脱氢胆固醇转化为维生素 D3的前体； ②细胞增生： 诱发细胞的有丝分裂，DNA,RNA 和蛋白质的合成增加，促进细胞增殖； ③光老化： 导致端粒缩短、线粒体 DNA 突变、基质金属蛋白酶和胶原合成等改变； ④诱发肿瘤： 诱导 DNA损伤和修复基因突变，刺激生存促进肿瘤形成的酶、诱导炎症反应； ⑤影响免疫： 影响 T,B 淋巴细胞的数量和功能，导致细胞免疫和体液免疫紊乱等。近年来，随着自噬成为新的研究热点，已证实UVB 能诱发和影响细胞自噬水平。
　　
　　3 UVB 影响细胞自噬的机制。
　　
　　自噬的信号通路可以分为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of ra-pamycin,mTOR） 依赖和非 mTOR 依赖两种，UVB 可以同时作用于 mTOR 依赖通路和非 mTOR 依赖通路[3].
　　
　　3. 1 mTOR 依赖通路 mTOR 是细胞营养和能量水平的关键感受器，mTOR 激活时，自噬反应受到抑制； 而当 mTOR 抑制时（ 如饥饿状态下） ,自噬反应激活。mTOR 的上游调节信号包括但不限于以下因子： classⅢ磷脂酰肌醇 3-激酶（ phos-phoinositide 3-kinases,class Ⅲ PI3K） ,对mTOR 起抑制作用； Akt: 是一种丝氨酸 /苏氨酸激酶，又称蛋白激酶 B （ Proteinkinase B,PKB） ,对 mTOR 起激活作用；腺苷酸活化蛋白激酶（ AMPK） : 是广泛存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，是高度敏感的细胞能量储备感受器，对 mTOR 起抑制作用。
　　
　　UVB 对于 mTOR 依赖通路的作用包括以下方面： ① Akt/mTOR 和 p53: UVB照射细胞后能够作用于 mTOR 依赖通路，激活 Akt/mTOR 信号通路的同时激活 p53 通路，p53 具有促进细胞周期停滞、细胞凋亡、细胞自噬等功能，最终导致细胞死亡。而 Akt/mTOR 的作用则正好相反，最终导致细胞存活增殖，并有可能积累 DNA 损伤致恶变。二者互为拮抗，维持细胞生存和死亡的平衡点，调控异常则可能导致疾病[4].②糖原合酶激酶 3β（ GSK3β） 和 AMPK: GSK3β 可能是UVB诱发自噬的通路中的一环。 使GSK3β 失活能增加 UVB 导致的自噬，而过表达 GSK3β 能减少 UVB 导致的自噬，提示 GSK3β 对自噬起负调控作用，而UVB 可能通过调节 GSK3β 的活性来影响细胞自噬。此外，UVB 能活化 AMPK,AMPK 能抑制 mTOR 的活性，激活自噬。而 GSK3β 和 AMPK 之间有复杂的相互抑制作用[5].③类胰岛素生长因子 1 受体（ IGF-1R） : 在细胞对 UVB 照射后发生的反应中，IGF-1R 可以作用于 mTOR的上游蛋白 Akt,Akt 可以激活 mTOR,下调自噬进程，最终导致细胞自噬减少[6].
　　
　　3. 2 非 mTOR 依赖通路 除 mTOR 依赖通路外，尚有多种通路及蛋白可以激活并调控自噬，其中 Beclin 1 是自噬的潜在激活因子。笔者前期的研究[7]发现UVB 照射能改变细胞的自噬水平，表现为 LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值和 Beclin-1 的水平变化，而紫外线抵抗相关基因（ UVRAG）的变化与 Beclin-1 的变化基本一致，这说明 UVRAG 与 Beclin-1 可能共同参与了 UVB 对细胞自噬的诱导。