家禽体内生理药动学模型的运用分析(2)

　　3 蛋鸡体内的PBPK模型

    目前，利用PBPK模型预测鸡蛋中化学异物残留的报道较少。Van等[14]最先建立了一个PBPK模型，用来预测二 英及其类似物从土壤或饲料向鸡蛋中的转移。MacLachlan[15]则建立了一个PBPK模型，用来预测脂溶性农药从污染的饲料向鸡蛋转移的过程。为了便于计算，该模型作了较多假设：①农药的消除仅通过产蛋完成；②农药仅在脂肪、鸡蛋和血浆中存在动态分布；③成年蛋鸡的体重保持不变，即产蛋损失的质量全部来源于摄食；④假设蛋鸡的产蛋周期是固定不变的。

　　MacLachlan[15]利用该模型成功预测了7种农药在鸡蛋中的残留浓度，但该模型也存在几个缺陷：

　　①该模型仅能预测脂溶性农药在鸡蛋中的残留；②因蛋黄和蛋清的组成成分差异显着，因此化合物在两者间的浓度及残留时间均存在较大差别，但该模型不能单独预测蛋黄和蛋清中的药物浓度；③该模型未考虑化合物的肝脏代谢作用。为了改善缺陷，MacLachlan进一步建立了一个更详细的PBPK模型[16],该模型中包括肌肉、肝脏、脂肪、输卵管+卵巢及其他组织等5个隔室，脂溶性农药通过污染的饲料由肝门静脉吸收进入到家禽体内，并在肝脏发生代谢，同时分布到卵巢的农药会进入到鸡蛋中，随鸡蛋一起排出。MacLachlan[17]还将该模型由蛋鸡外推到肉鸡、鸭、鹅和火鸡，预测了农药在其它家禽可食性组织中的残留，并比较了生理学差异对脂溶性农药在家禽体内处置过程的影响，其研究结果表明：组织-血浆分配系数、脂肪的质量及脂肪中的血流速率常数均显着影响脂溶性药物在家禽体内的处置过程。

　　以上研究中涉及到的化合物均为环境污染物或脂溶性农药，Hekman等[18]则最早利用PBPK模型预测了兽药在鸡蛋中的残留。与MacLachlan[15,16]所建模型相比，Hekman等[18]的模型将蛋黄和蛋清分开，两者均与中央室（血液）相连，兽药以不同的速率由血液循环分布到蛋黄和蛋清中，模型中还以S型函数表示产蛋前蛋鸡体内卵泡的质量随时间的变化规律。Hekman等[18]利用该模型成功预测了氨苯磺胺和乙胺嘧啶在蛋黄和蛋清中的残留浓度。

　　4 其它禽类体内的PBPK模型

　　目前，其它禽类体内的PBPK模型研究极少，除了Cortright等[10]和MacLachlan[16]利用种属间外推建立的PBPK模型之外，仅见一例[19].该模型[19]相对复杂，主要侧重于模拟经口给药后金霉素在火鸡胃肠道内的吸收，模型中将火鸡的胃肠道细化为4段，并加入了肝肠循环模块。研究者还利用该模型研究了混饮柠檬酸盐对金霉素口服后吸收的影响，结果显示柠檬酸盐能够显着提高金霉素在火鸡体内的口服吸收，且吸收量的50%、46%和4%分别经肾排泄、胆汁排泄及生物降解消除。

　　研究者还利用该模型预测了多杀性巴氏杆菌感染后，金霉素在火鸡体内的处置，结果显示感染能够增加胃肠道黏膜的通透性并降低肾排泄和胆汁排泄速率，从而增加血浆及组织中金霉素的浓度，延长药物的消除半衰期。

　　5 PBPK模型的局限性

　　禽类体内现有的PBPK模型预测结果的准确性均较高，但与其它动物体内的模型相比，禽类体内的PBPK模型还具有一定的局限性：①禽类种类多，体型小，相应的生理学及解剖学参数难以获得；②静止和运动状态下禽类的生理学参数差异显着，不利于建立模型；③现有的集约化养殖条件下，肉鸡的生长速度快，其生活习惯与蛋鸡差异显着，直接利用肉鸡的生理学和解剖学参数建立蛋鸡体内的PBPK模型，会影响预测结果的准确性；④鸡蛋成分复杂，蛋黄和蛋清组成成分差异巨大，导致相同药物在两者间的分配也存在巨大差异；⑤鸡蛋的形成过程极其复杂，一般需10多天才能够成型，较难利用数学模型精确模拟该过程；⑥与猪等动物相比，家禽的消化道结构特殊，增加了药物口服后吸收的模拟难度。

　　6 结 语

　　兽药残留是一个极其复杂的过程，受动物种属、给药途径、动物健康状况、温度和饲养条件等多方面因素的影响。而相对于其它动物而言，兽药在禽蛋中残留的过程更复杂，目前国内尚无应用PBPK预测禽蛋中兽药残留的报道，这主要是因为兽医工作者较难单独完成建模工作。家禽体内PBPK模型的成功建立，首先需要获得家禽详细准确的生理学及解剖学参数，其次要熟悉化合物在家禽体内的处置特点，还要求研究人员具备扎实的数学及计算机知识。应用PBPK模型预测家禽可食性组织及禽蛋中兽药残留的研究将会越来越多。

　　参考文献：

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　　2 李亚男，孟小宾，王丹，等。 基于生理药动学模型预测口服给药后氟苯尼考在肉鸡体内的残留[J]. 中国家禽，2014,36（14）：17-21.

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