表观遗传的调控作用与多种疾病发生的关系

　　以往研究认为，疾病特别是慢性病主要与成年期以及成人期以后的生活方式、饮食习惯等有关。
　　
　　近年研究证实，人类生命早期状况对后期身体健康具有长久的影响。大量的流行病调查揭示，宫内生长受损与代谢异常和心血管障碍，如心脏病、2型糖尿病、免疫功能异常、肿瘤和胰岛素抵抗等显着相关[1].尽管影响这些疾病发生的因素并不明确，但其作用的关键时期已经确认，包含胚胎期、胎儿期与婴儿期。这种学说被命名为"胎源学说",并形成了人类"健康与疾病发育起源（developmental originsof health and disease）"的新概念[2].生命早期的环境不仅可以决定生理、结构、免疫、代谢和行为学的发育；而且可以改变机体的响应模式，影响未来疾病的易感性，以及非传染性疾病发生。由此，生命早期的前1 000天（即从怀孕到2岁）成为预防生命后期疾病发生的关键时期。然而早期改变是如何影响长期的细胞功能、机体代谢，进而在生命后期个体健康中发挥作用还并不为人所知，这也是新近研究的热点。

　　表观遗传是指不改变DNA序列而只通过化学修饰来调控基因表达所导致的可遗传的改变，与之对应的学科称为表观遗传学（epigenetics）。研究表明，表观遗传具有遗传性，这种不涉及DNA变化却影响着生物体内基因或者蛋白表达的调控，可以随着细胞的分裂与增殖而稳定地遗传。表观遗传主要包含DNA化学修饰（主要为甲基化修饰）、组蛋白修饰以及非编码RNA等[3].所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合1个甲基基团[4].组蛋白修饰一般发生在4种常见组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）的游离氨基端，常见的修饰包括乙酰化/去乙酰化、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化、磷酸化以及SUMO化和生物素化等[5].非编码RNA是指一类不编码蛋白质但具有特殊功能的RNA,主要包含rRNA、tRNA、snRNA、microRNA以及lncRNA等[6,7].非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控，如microRNA的基因沉默作用。研究证实，表观遗传的调控作用与多种疾病的发生相关，生命早期的环境改变同样可以通过表观遗传作用影响生命后期的健康。

　　1 甲基化与后期疾病

　　尽管DNA甲基化调控基因的作用机制在过去20年中仍存在争议，但是基本的作用方式已被认定。

　　DNA甲基化既可以通过干预转录因子结合于基因的5'非编码区域来沉默基因，又可以招募甲基化结合蛋白进而吸引染色质沉默复合体来发挥功能。诸多研究证实，生命早期的环境变化可以通过甲基化形式传递至生命后期；而且这种甲基化应答并非单纯的几个基因的变化，而是涉及到整个基因组。流行病学研究表明，生命早期的社会环境变化对后期的影响，不仅涉及生理健康如心血管疾病和代谢异常，而且与抑郁和精神失常等心理健康相关；而甲基化均参与了这些变化[8].首次证实早期环境变化影响DNA甲基化并在后期生命产生作用的研究来自Randy Jirtle实验室[9],该研究小组发现，改变母鼠孕期饮食可以通过甲基化改变仔鼠的毛色表型；后期的研究进一步证实了甲基化的作用。然而生命体对环境因素改变的甲基化应答是简单的随机变化还是程序式的改变，需要后期大量实验研究进一步证明。

　　2 非编码 RNA 与疾病

　　随着遗传信息技术的飞速发展，一类转录后不编码蛋白质的、一度被认为是转录"噪音"的非编码RNA 越来越引人关注。非编码RNA 的发现极大地拓宽了人们对疾病发生发展机制的理解。目前对microRNA（长度仅22 碱基、转录后水平负向调控基因表达的一类非编码RNA）的研究最为活跃，已有大量研究阐述了microRNA 在胚胎发育、心血管疾病中的重要作用与机制。例如microRNA-9可以通过调控基因HES 1表达参与神经系统的早期发育[10].

　　microRNA-430在斑马鱼发育过程中的原肠胚形成中发挥作用；microRNA-125a-5p参与了鸡体节部位的发育；microRNA-1和microRNA-133能促进胚胎干细胞的中胚层形成，并且能抑制小鼠以及人类胚胎干细胞分化过程中的细胞命运[11,12].作为microRNA剪切成熟的关键酶-Dicer酶，被证实参与决定胚胎肢芽的前后位置，以及胚胎结构的正确发生[13].生命早期环境因素的改变，可以通过调控microRNA变化在生命后期发挥作用。

　　3 组蛋白修饰与疾病

　　组蛋白修饰是表观遗传的最主要作用方式，其既可以发挥转录激活作用也可以发挥转录抑制作用，这主要取决于修饰的DNA招募的蛋白复合物是转录激活因子还是抑制因子。动物模型研究发现，环境因素变化可以诱发组蛋白的乙酰化或者甲基化状态的改变。近年的研究提示，转录因子感应环境变化受表观遗传机制的调控，这些转录因子的变化进而影响其他基因的表达，从而发挥一个总体的作用效果。PPARα，PDX-1和HNF4α是最受关注的三个转录因子。研究表明，三者在不同状态下组蛋白修饰存在差异[14].以往研究认为，组蛋白修饰并不长久，更不能传递到子代中。有趣的是这种假设被Brunner等[15]的研究打破，该研究小组发现，精子中的组蛋白修饰可以稳定遗传到子代中去。但尽管如此，组蛋白修饰仍然不是生命早期环境变化对后期健康影响表观遗传学研究的热点；更多的研究主要集中在甲基化和microRNA.