药理学论文
2 结果
2. 1 各组大鼠 Morris 水迷宫实验数据比较 各组大鼠在动物行为学观察前的体重见表 1.方差分析示 3 组平均体重差异无统计学意义。研究表明随着训练时间的推移，大鼠的逃避潜伏时间明显缩短，初始训练的平均时间为（ 17. 82 ± 7. 64） ,结束训练为（ 11. 31 ±4. 52） ,表明动物的学习能力不断的提升。
方差分析显示，OVX 对照组相对于正常对照组的逃避潜伏期有明显升高（ F =5. 78,P =0. 021） ,而在目标象限停留的时间百分比明显缩短（ F =10. 16,P =0. 034） ; 帕罗西汀使 OVX 大鼠的逃避潜伏期明显缩短（ F =12. 39,P = 0. 001） ; 使在目标象限停留的时间百分比明显提高（ F =6. 39,P =0. 027） .见表 1.
2. 2 ELISA 法检测血清雌激素、FSH、LH 的结果与正常对照组比较，OVX 对照组和 OVX 药物组血清雌激素水平明显下降（ P < 0. 05） ; OVX 药物组较OVX 对照组雌激素明显升高（ P < 0. 05） ; OVX 药物组与正常对照组比较，LH 水平下降（ P < 0. 05） ;OVX 药物组的血清 FSH、LH 水平较 OVX 对照组存在下降趋势，但无明显差异（ P =0. 140、0. 068） .见表 2。
2. 3 大鼠海马 ERα 和 ERβ 的表达情况 在放大400 倍显微镜下，ERα 和 ERβ（ 图 1） 在大鼠海马椎体细胞层表达量都很高，统计分析得出各组海马CA1 区 ERβ 的阳性表达量明显高于 ERα。采用非参数 Mann-whitney 检验，OVX 组、海马 CA1 区和CA3 区 ERα 和 ERβ 的阳性细胞表达数较正常对照组明显降低（ P < 0. 05） ; OVX 两组和组内大鼠海马CA1 区、CA3 区 ERα 和 ERβ 的阳性细胞表达数差异均无统计学意义。见表 3.
3 讨论
本研究中的 OVX 组较正常对照组血清雌激素明显降低，验证了本实验 OVX 模型成功。帕罗西汀药物治疗组明显提高 OVX 组的雌激素水平。研究[9]显示，日本青鳉饲养在含 0. 1 和 0. 5 g/L 氟西汀的水缸 4 周后血清中雌激素水平明显增加，对斑马贝的研究显示，暴露在含 20 和 200 ng/L 氟西汀的水中 6 d,在 200 ng/L 氟西汀的水中，该生物体内的雌激素水平上升了 1. 5 倍[10].SSRIs 已经被报道影响多种细胞色素的 P450 酶，而这类酶又同时负责很多的内源性和外源性的单体转化，包括类固醇。
在 OVX 药物组，可能是 SSRI 对 P450 的抑制作用，从而使雌激素分解速度下降。但 LH 下降说明 SSRI对 HPG 轴同样发挥着影响。综合以上，SSRI 对于雌激素的影响是多种因素综合的结果，在双侧卵巢切除鼠中雌激素水平相对较低时，SSRI 对雌激素水平的升高作用占主导。并且 Morris 水迷宫实验数据显示，帕罗西汀明显改善 OVX 大鼠的学习记忆能力，雌激素具有保护神经细胞的作用，提示雌激素的提高可能是帕罗西汀改善大鼠学习记忆能力的原因。
研究[6]已证实雌激素系统对 5-HT 系统的合成和降解、释放和自抑制及突触后膜受体都有影响。研究[11 -12]显示外周雌激素对 ER 在脑的表达的实验都显示出不同的结果。Mitchner et al[11]发现 SD大鼠服用雌激素后下丘脑 ERα 和 ERβ mRNA 的表达并没有变化。成年大鼠服用苯甲酸 E2 后脑垂体的 ERα 和 ERβ mRNA 显示出时间依赖性的下降[12].卵巢切除术后的大鼠，服用 E2 后 ERα 的表达增加，但对海马 ERβ 没有任何影响[13].这些都表明了外周雌激素可上调或下调大脑 ERα 和 ERβ的表达，而且这种作用依赖雌激素服用的时间、大脑的部位及实验对象本身的状态。5-HT 系统对雌激素系统影响研究并不多，目前仅知 SSRI 有影响雌激素体内降解作用，有研究[14]显示，SSRI 有雌激素受体激动剂的作用。海马自身合成雌激素[7],在雌激素受体 ERα 和 ERβ 表达中起着直接和重要的作用。结合本研究 OVX 组的雌激素受体 ERα 和 ERβ表达较正常成年鼠明显下降，提示 ER 与雌激素水平波动或下降相关，可能与抑郁或学习记忆能力障碍相关。另一方面，SSRI 对外周雌激素水平存在影响，但并没有影响海马雌激素受体，表明 SSRI 对外周雌激素的影响可能不足以影响到大脑海马雌激素或海马自身合成雌激素的水平。
参考文献
[1] Panza F,Frisardi V,Capurso C,et al. Late-Life depression,mildcognitive impairment,and dementia: possible continuum? [J].Am J Geriatr Psychiatry,2010,18（ 2） : 98 - 116.
[2] Freeman E W,Sammel M D,Lin H,et al. Associations of hor-mones and menopausal status with depressed mood in women withno history of depression [J]. ArchGen Psychiatry,2006,63 （ 4 ） :375 - 82.
[3] Kancheva R,Hill M,Novak Z,et al. Neuroactive steroids in pe-riphery and cerebrospinal fluid[J]. Neuroscience,2011,191: 22- 7.