运动介导非编码RNA对脂代谢的影响探讨

　　摘    要：　非编码RNA（ncRNA）有两个主要的亚类：长链非编码RNA（lncRNAs）和微RNA（miRNA）。miRNA和lncRNA在脂代谢中发挥着重要作用，由于非编码RNA是哺乳动物基因组中一个重要的未探索领域，非编码RNA调控着脂质的代谢，而运动训练也与脂代谢息息相关，通过综述非编码RNA的功能、非编码RNA与脂代谢的关系，以及运动对非编码RNA和脂代谢的影响，进而探讨运动介导非编码RNA对脂代谢的影响，连接运动与分子这两个领域可以大大促进生物学的进步，并为脂代谢异常引发疾病的治疗和干预开辟新的研究思路。

　　关键词：　运动介导; 非编码RNA; 脂代谢;

　　Abstract：　There are two main subclasses of non-coding RNA(ncRNA): long-chain non-coding RNA(lncRNA)and miRNA. miRNA and lncRNA play important roles in lipid metabolism, due to the non-coding RNA is an important and unexplored area of the mammalian genome, and non-coding RNA regulates lipid metabolism,mearuhile sports training also is closely related to lipid metabolism. Therefore, this paper reviews the function of non-coding RNA, the relationship between non-coding RNA, lipid metabolism and the influence of sports on noncoding RNA, and further discusses the impact of exercise-mediated non-coding RNA on lipid metabolism. The connection of sports and molecule can promote progress of biology and develop new study idea for treatment and intervention of abnormal lipid metabolism leads to sicknesses.

　　Keyword：　exercise mediated; ncRNA; lipid metabolism;

　　肥胖已成为全球性的问题，如何通过有效的手段控制体重是目前研究的热点。身体的脂质平衡有着严密的调控，如果脂质平衡被打破，就会出现一系列的疾病，如肥胖和脂代谢紊乱等。非编码RNA有两种亚型，一种是长度小于50nt的miRNA，另一种是长度超过200nt的lncRNA，并且是一类遗传、表观遗传学和翻译调节因子，含有短而长的转录本，在脂代谢有关的疾病发展中起到控制的作用，并在多种生物过程中起着重要的调控作用[1]。运动训练不仅可以减轻体重和体脂，而且可以调节人体功能，降低患病风险，并且与非编码RNA的表达也存在微妙的关系。因此，本文综述了非编码RNA的功能、非编码RNA与脂代谢的关系以及运动对非编码RNA和脂代谢的影响，探讨运动介导非编码RNA对脂代谢的影响，以期为脂代谢紊乱方面的研究提供更广阔的前景。
 

 

　　1、 非编码RNA概述

　　非编码RNA(ncRNA、non-coding RNA）是指不编码蛋白质的RNA，其中包括小于50nt的微RNA(miRNA,microRNA）和大于200nt的长链非编码RNA(lncRNA),ncRNA在多种疾病中发挥着重要作用，它们调控基因转录，参与转录后调lncRNA控，具有作为分子信号或转录因子调节着遗传修饰物的作用[2,3]。ncRNA以多种形式出现，它们可能很短，也可能长达几百个字节，其中一些是拼接的，而另一些则是没有拼接的。ncRNAs可以形成线性或三级结构，其中一些与DNA、蛋白质或RNA相互作用[4]。

　　1.1、 miRNA概述

　　1993年Lee等人在线虫中发现了第一个miR-NA-“lin-4”基因，它具有长度小、不编码任何蛋白质和转录为发夹前体RNA的特点，并且具有高度的保守性、时序性和组织特异性，但是我们对miRNA的探索相当缓慢，直到2000年才发现第二个miR-NA—let-7[5]。微RNA(microRNA,miRNA）是一种长度约为22个核苷酸的短非编码RNA，通过与3‘非翻译区（UTR）结合，在转录后水平上负调控蛋白质编码基因的表达[6]，也可增加mRNA降解或阻断向蛋白质的翻译，其机制取决于RNA诱导沉默复合体（RISC）与mRNAs互补的程度[7]。miRNA通过调控基因表达调控着许多真核细胞功能[8]，人类的miRNA由1600多个基因编码，这些基因位于不同的染色体上。miRNA也是基因表达的重要调节因子，一种miRNA具有多个靶基因，一个基因同时受多个miRNA的调控。这些短的非编码RNA参与了从发育到衰老的代谢调节以及某些疾病进展等一系列生物过程的调控[9]，并且参与复杂的转录后调控网络和维持健康细胞功能，如生长、发育和代谢等。据估计，miRNA可能调控三分之一人类基因的表达。

　　1.2、 lncRNA的概述

　　长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)[10]最初发现于20世纪90年代，它是一种长度超过200个核苷酸的RNA分子，不能翻译成蛋白质[11,12]。许多已鉴定的lncRNA是由RNA聚合酶II(RNA Pol II）转录的。它们主要位于细胞核或胞质室，根据其相对于蛋白质编码基因的位置，可以将其进一步细分为以下位点生物类型：正义、反义、双向、内含子、基因间[13]，它们通过表观遗传调控、剪接、印迹、转录调控和亚细胞运输来调控基因的表达[14]。

　　2 、非编码RNA对脂代谢的调控

　　非编码RNA包括miRNA和lncRNA，并在血脂异常的发生起着重要作用，然而这些非编码RNA对基因的转录后调控还没有完全阐明。长链非编码RNA(lncRNA）是新发现的一类参与大量重要生物学功能的RNA分子，在调控脂肪发育过程中扮演着重要角色，而miRNA已经成为脂质代谢的关键调节因子的靶点，miRNA与lncRNA对胆固醇与脂肪酸的调控作用，为脂代谢相关疾病的干预提供研究思路。

　　2.1、 miRNA对脂代谢的调控

　　血浆胆固醇水平主要由肝脏控制，因为肝脏负责脂蛋白的产生、胆固醇摄取及胆固醇排泄，并且通过RCT去除过量的全身胆固醇[15]。而脂肪酸β氧化是脂代谢过程中的关键步骤，促使脂肪降解成水、二氧化碳并释放能量的过程。miRNA通过直接或间接调节脂代谢关键基因的表达来影响脂类代谢，在脂肪酸代谢和胆固醇代谢中起重要作用，因此进一步探讨miRNA-122、miRNA-370、miRNA-33等miRNA与脂代谢的关系，以期为脂代谢紊乱和肥胖的治疗与干预方面的研究提供更广阔的前景。

　　2.1.1、 miRNA-122对胆固醇和脂肪酸的调节

　　miRNA-122是一种肝脏特异性miRNA-122，是肝脏中最丰富的miRNA之一，在胆固醇代谢中起着重要的作用。与大多数抑制基因表达的miRNA相比，miRNA-122可促进胆固醇相关基因的表达，miRNA-122表达的上调可能改变肝脏中胆固醇生物合成相关基因的上调，从而促进机体内胆固醇的合成[16]，而miRNA-122的缺失则会导致多种胆醇合成相关基因表达出现显着的下降，从而引起血浆和肝脏胆固醇含量的降低[17]。Cheung O等人[18]发现，miRNA-122a能下调甾醇调节因子结合蛋白-1c(srebp-1c）、HMGCR的表达，参与肝脏胆固醇的代谢。Christine Esau等人[19]研究发现，抑制miRNA-122的阈值水平会导致血浆胆固醇稳态水平的变化，而对miRNA-122的进一步抑制，发现血浆胆固醇稳态水平则没有反应。Krutzfeldt J等人[16]用“拮抗剂”下调小鼠组织中miRNA-122的表达，结果发现，血浆胆固醇含量明显下降。Sohi G等人发现[20]，其中一种途径是胆固醇分解为胆汁酸，通过酶胆固醇7α-羟化，并且被排出体外，与此同时CYO7a1也受到miRNA-122调节，通过破坏CYP7A1基因的稳定性，减少CYP7A1的翻译和胆汁酸的合成，达到调控的目的。在鱼类虹鳟鱼中研究发现，miRNA-122通过抑制肝Fas蛋白的表达，增加胆固醇降解和排泄相关基因的表达，增加餐后葡萄糖浓度，降低脂肪生成和血浆胆固醇浓度。而在小鼠体内下调miRNA-122可导致LDL和HDL在血浆总胆固醇中的含量持续降低。综上所述，上调miRNA-122的表达能促进肝脏内胆固醇合成相关基因表达上调，下调miRNA-122的表达可导致血浆和肝脏胆固醇的降低。

　　在miRNA-122调节脂肪酸的研究中，Elmén J等人[21]使用经锁定核酸修饰的寡核苷酸作为miR-NA-122的拮抗剂，结果表明，绿猴血浆中总胆固醇浓度与脂肪酸含量呈剂量依赖性下降，同样给非洲绿猴静脉注射，而非洲绿猴也获得了同样的结果。在饲喂高脂饲料大鼠研究中发现[22]，抑制miRNA-122表达，大鼠脂肪颗粒变性程度明显改善，脂肪酸氧化程度增加，它可能通过增加脂肪酸氧化和降低肝脏中甘油三酯的含量来降低脂肪肝的发病率，而这些结果与miRNA-122调控脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶1和乙酰辅酶A羧化酶2表达有关，进而与参与脂肪酸合成和氧化的观察结果一致。Qiang Jun等[23]研究发现，刺激转录因子SREBP-1和PPARα能导致肝脏脂肪酸含量增加，下调miRNA-122能直接作用于转录因子SREBP-1和PPARα，从而促进脂肪酸的代谢。综上所述，抑制miRNA-122的表达可以促进脂肪酸的代谢。

　　2.1.2 、miRNA-370通过调节miRNA-122的表达调控脂代谢

　　miRNA-370通过上调编码miRNA-122的多个基因来控制miRNA-122的表达和靶向调控脂质代谢[24]。miRNA-370的靶基因主要包括miRNA-122、MCPT、CPT1α、DGAT2、SREBP-1、FAS、ACC1和OLR1,miRNA-122是mi RNA-370的主要靶基因之一，主要通过影响miRNA-122等靶基因的表达来影响脂代谢过程，其作用机制是调控胆固醇合成和脂肪β氧化。Iliopoulos D等人[25]研究发现，miRNA-370通过上调miRNA-122的多个基因来靶向和调节脂质代谢，此外反义miRNA-122可以消除miRNA-370对脂肪生成基因表达的影响，并且通过反义miRNA-122之后的mi RNA-370对HepG2细胞脂肪基因的上调作用大大降低。将正义或反义的miR-NA-370或miRNA-122转染HepG2细胞能够上调或下调Srebp-1c、二酰甘油酰基转移酶（Dgat2）的水平，从而改变Fas、acc1的表达，调节脂肪酸和TG合成，这些基因是miRNA-122的间接靶基因，中间的调节步骤仍不清楚。

　　2.1.3、 miRNA-27对脂代谢的调节

　　miRNA-27能抑制脂肪细胞分化，与肥胖密切相关，并且参与肝脂代谢。miRNA-27家族的两种亚型miRNA-27a和-27b，它们从不同的染色体上转录，在3’端有一个核苷酸差异，miRNA-27a位于19号染色体上[26,27]，许多研究表明，miiRNA-27参与了与动脉粥样硬化相关的过程，如血管生成、脂肪生成、氧化应激、胰岛素抵抗等。Vickers KC等人[28]利用微阵列和实时定量PCR技术对肝细胞进行基因表达分析，证实了miRNA-27b介导的关键脂质代谢基因的调控，并且miRNA-27b在高脂饮食小鼠肝脏中上调3.2倍，还发现了miRNA-27b对几个重要的脂质代谢基因的表达有调节作用，其中包括：发现miRNA-27b对几个重要的脂质代谢基因的表达（mRNA和蛋白质）有调节作用，Kim S Y等人研究发现[29]，在小鼠3T3-L1细胞中，miRNA-27A的表达在脂肪发生过程中逐渐降低，而miRNA-27A在3T3-L1前脂肪细胞中的异位表达，提示了miRNA-27a可能通过抑制脂肪细胞的表达而抑制脂肪细胞的分化。Wang T等人[30]在猪的脂肪细胞中也验证了miRNA-27A能抑制脂肪细胞分化，在脂代谢中起着重要作用。

　　2.1.4、 miRNA-33对脂代谢的调节

　　miRNA-33是一种高度保守的miRNA，位于编码甾醇调节因子结合因子-2(SREBF-2）的基因中，它是胆固醇合成的转录调节因子，调节细胞胆固醇转运相关基因的表达，并且与这些蛋白质协同作用，控制胆固醇稳态、脂肪酸水平以及与脂肪代谢表达相关的基因[31]。检测miRNA-33及其靶基因的表达有助于进一步研究miRNA在脂肪肝形成中的调控机制，为脂肪肝的研究奠定基础。Marquart TJ等人研究发现[32]，肝细胞和巨噬细胞中miRNA-33的过度表达导致胆固醇外流减少，这是产生HDL和RCT的关键步骤，此外，抑制内源性miRNA-33导致ABCA 1蛋白和胆固醇外流的表达增加。Rayner KJ等人研究发现[33],,miRNA-33通过由细胞胆固醇含量触发的负反馈回路发挥作用，SREBF 2和miR-NA-33的转录共同协调细胞胆固醇稳态，同时启动胆固醇摄取和合成途径的转录和转录后抑制参与细胞胆固醇输出的基因，并且验证了miRNA-33是两个控制高密度脂蛋白（HDL）和胆固醇的中央途径的潜在调节者。

　　2.1.5 、miRNA-143对脂代谢的调节

　　miRNA-143在5号染色体上高度保守，并且miRNA-143可以诱导脂肪生成，促进脂肪细胞的发育。Zhang P等人在小鼠脂肪细胞（3T3-L1）中研究发现[34],miRNA-143a-3p介导的前脂肪细胞分化可能与脂肪酸有关，并且发现PPARγ是miRNA-143a-3p转录激活因子，两者相互调节。与miRNA-143a-3p相比，MAPK7在脂肪细胞的增殖和分化中起着相反的作用。进一步分析表明，MAPK 7是miRNA-143a-3p在小鼠脂肪细胞（3T3-L1）中的靶基因对MAPK7的抑制作用减弱了miR-143a-3p对前脂肪细胞增殖和分化的影响。这些结果表明，miRNA-143a-3p作为pPARγ的调节因子，通过调节MAPK7和脂肪酸在脂肪形成中起重要作用。Jordan S D等人研究发现[35],mi RNA-143是肝胰岛素信号和脂肪细胞分化的调节因子，miRNA-143基因簇在遗传和饮食型肥胖小鼠模型肝脏中的表达上调，并且miR-NA-143可能通过对ABCA 1的直接调节以及miR-NA-143对肝脏胰岛素信号和脂肪细胞分化的调节作用来调节脂质代谢。Takanabe R等人[36]发现，高脂肪饮食的小鼠肠系膜脂肪中miRNA-143的表达上调，并且发现mi RNA-143表达增加与体重和肠系膜脂肪重量升高有关。此外，miRNA-143水平与PPARγ和aP2等脂肪细胞分化标志的表达水平以及血浆瘦素（胰岛素抵抗的重要脂肪细胞因子之一）水平密切相关。Xie H等人研究发现[37],miRNA-143在脂肪形成过程中被上调，在肥胖过程中被下调，成熟的miRNA-143水平在3T3-L1脂肪发生过程中略有升高，但在体内则明显增加。

　　2.1.6、 参与脂代谢的其他miRNA

　　有关文献报道，miRNA-613、miRNA-168a与脂代谢密切相关，miRNA-103、miRNA-107可以促进脂肪酸的代谢，并且在肥胖大鼠的体内表达上调，在脂代谢中发挥重要的作用。极长链脂肪酸延伸蛋白6(Elovl6）是参与长链脂肪酸合成的限速酶，又是miR-302a的靶基因，因此miRNA-302a参与脂肪酸的代谢[39]。Ramirez CM等人[40]在高脂饮食小鼠肝脏中发现，miRNA-758表达下调，abca1表达上调，减少胆固醇进一步聚集。

　　综上所述，miRNA-122、miRNA-27、miRNA-33等与脂代谢密切相关的miRNA，通过调控靶基因及下游脂代谢相关蛋白的表达影响机体脂代谢的能力。

　　2.2、 lncRNA对脂代谢的调控

　　肝脏是碳水化合物、蛋白质和脂质合成、代谢、储存和再分配的主要场所，在代谢平衡中起着中心作用。研究表明，许多lncRNA是脂质代谢的关键调节因子，在脂代谢中起着关键的作用。

　　非编码RNA的基因（lncLSTR）具有与脂代谢相关的功能，Li P等人[41]发现，lncLSTR表现出肝脏特异性表达，并且参与了脂代谢的过程，其表达随能量水平和代谢状态的变化而波动，其肝特异性基因敲除lncLSTR，通过提高组织TG清除率，显着降低血浆甘油三酯（TG），其机制是通过FXR介导的途径增加人载脂蛋白（apoC2）表达和脂蛋白脂肪酶（LPL）活性而降低lncLSTR基因水平，提高了小鼠的TG清除率。

　　lncHR1是最近发现的一种新的人特异性的lncRNA,lncHR 1也是SREBP-1c表达的负调节因子。Li D等人[42]在高脂饮食模型中发现，随着SREBP1c、Fas和ACCα表达的降低，肝和血浆TG水平降低，TG的水平与lncHR1的表达密切相关。在人肝癌细胞Huh 7细胞中，lncHR1可阻断油酸诱导的TG积累，INcHR1通过抑制SREBP-1c启动子活性，负调控SREBP-1c和Fas表达，进而调节肝脏脂质代谢。

　　H19[43]是最早发现的在胎鼠和人肝脏中高表达的lncRNA之一，H19通过染色质重构影响转录。有研究表明[44],H19与脂滴蛋白PLIN2在脂肪肝中引起的脂肪变性有关，PLIN 2基因敲除高脂饲料喂养的小鼠肝脏H19表达上调，肝脏TG水平降低。

　　INcRNAs控制着肝脏功能并且参与了人类肝脏损伤和疾病的病理生理过程。综上所述，lncLSTR、lncHR1、H19表现出肝脏特异性表达，参与了脂质的代谢过程，为脂代谢相关疾病的预防和控制提供理论依据。

　　3、 运动对非编码RNA的影响

　　系统的体育活动能促进身体健康和运动能力提高，从而改善健康状况和运动成绩。并且运动刺激能诱导细胞活化，而大量的组织特异性miRNA在运动过程中和运动后释放到循环中，造成了生理的应激反应。

　　3.1、 运动对miRNA的影响

　　有研究表明，运动训练可以改变心肌、骨骼肌、外周血单核细胞等器官中miRNA的表达，20min75%的最大氧浓度运动能改变94个miRNA在外周血单个核细胞中的表达，以15m/min的速度运动90min可显着增加小鼠骨骼肌中miRNA-181、1和107的表达，下调miRNA-23的表达。因此，有氧运动能抑制体重增加，是治疗肥胖的重要手段。复合物亚基13(med13）缺失的小鼠对饮食性肥胖更为敏感，med13是miRNA-208a的靶基因。Ceulia Dalin[45]等人研究发现，肥胖Zucker大鼠体内miRNA-208a的表达比正常大鼠高57%,med13的表达比正常大鼠低39%，肥胖Zucker大鼠体重下降59%，内脏脂肪下降20%，总胆固醇下降57%，低密度脂蛋白下降61%，游泳10周后高密度脂蛋白升高42%，每日60min，尾部增重4%,miRNA-208a和med13的正常表达，因此，运动训练可以通过减少miRNA-208a的表达和增加med13的水平来调节能量平衡和脂质代谢。

　　3.2、 运动对lncRNA的影响

　　在长链非编码RNA研究中，郭健民等人研究发现[46]，中等强度的跑台运动可以对小鼠骨lncRNA产生一定的影响，造成其表达的升高或降低，但其机制有待进一步研究。由于运动对非编码RNA的影响相关报道较少，机制尚不明了，有待进一步研究。

　　4 、运动对脂代谢的调节

　　众所周知，运动训练会导致脂质代谢的重塑，此外，运动训练可治疗与脂肪供应过剩有关的疾病，例如2型糖尿病（T2DM）等。肝脏中脂代谢非常复杂，涉及到VLDL、酮体的合成和分泌、脂肪酸的氧化与合成。研究表明[47]，以75%最大心率运动12周能显着提高HDL-C水平，高强度间歇性有氧训练能够降低VLDL-TG的分泌速率，说明高强度训练能改变血浆脂类组成。Tsekouras Y等人在健康的未受过训练的男性中发现[48]，一次全身抵抗运动通过增强血浆中极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）的去除来降低空腹血浆VLDL-TG的浓度，但未改变肝脏VLDL-TG的分泌速率，只提高了血浆中VLDL-TG的清除速率。运动训练（8周）对2周HF大鼠SCD-1基因表达有重要的下调作用。这一发现在蛋白质水平得到了证实。给予HF喂养2周后，运动训练大鼠SCD-1的表达降低了80%,SCD-1受到了大量胆固醇、葡萄糖和饱和脂肪酸的调控，因此运动训练影响SCD-1的表达，从而影响脂质的代谢。以上研究表明，运动通过调节肝脏中VLDL合成与分泌、脂肪酸合成与氧化，可能对脂代谢相关疾病起到改善的作用。

　　5 、运动介导非编码RNA对脂代谢的调控

　　运动训练能引起脂肪组织转录网络的显着变化，并改变了1500～2500基因的表达[49]，还可以降低血压、血糖水平和促进脂类代谢。然而，所涉及的分子机制，特别是有关长链非编码RNA参与这些过程的机制，仍然知之甚少。

　　5.1、 低氧运动介导的miRNA对脂代谢的调控

　　运动、低氧暴露以及低氧运动都有利于通过降低体脂重量来减轻体重，但低氧运动效果最好。荆文[50,51]研究表明，低氧训练可以诱导转录因子HIF-1a的表达增加，下调miRNA-122-5p的表达。朱磊[52]研究表明，低氧运动通过抑制肥胖大鼠肝脏miRNA-27和miRNA-122而负调控PPARγ和PPARβ表达，从而影响到下游靶基因的表达，促进肝胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）转运和脂肪酸氧化，最终促进脂质的代谢。徐建芳[53]等研究发现，低氧运动通过抑制脂肪组织miRNA-27表达，上调PPARγ表达，影响下游靶基因AFABP1和FATP4的表达，促进脂肪酸的结合与转运，但却抑制ABCA1表达，促进高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降和转运，以及肝胆固醇和脂肪酸氧化。

　　然而，关于低氧训练对miRNA的调节作用的报道很少，因此，低氧训练调控miRNA的机制还有待进一步研究。

　　5.2、 运动训练介导的miRNA对脂代谢的调控

　　Kaczmarek I等人[54]在研究急性运动对参与脂质代谢的8种人唾液miRNA表达的影响发现，在固定自行车（旋转）上进行一次50min的间歇运动，运动前后采集唾液标本，实时聚合酶链反应（PCR）进行miRNA表达分析，8种miRNA中有2种在运动后发生变化（miRNA-33a、miRNA-378a），并且影响脂肪生成和脂肪生成。慢性运动训练适应后，心肌中miRNA-126的表达增加[55]，而马拉松赛跑后，健康男子血浆中miRNA-126水平也有所提高[56]，因此通过运动诱导miRNA-126水平的增加可以抵消肥胖、SAH和T2D中的低表达。在脂肪形成过程中，miR-NA-27a和miRNA-27b的表达降低[57]，而运动增加了他们的表达[58]。miRNA-27a和miRNA-27b的表达增加可能参与了体重的控制，编码PPARγ的基因在脂肪细胞分化中起重要作用，是miRNA-27a的靶基因。因此，运动训练后通过增加miRNA-27a的表达而促进其抑制作用可能参与了身体质量的控制。临床研究报告，在运动训练的急性和慢性反应中，肥胖患者血浆miRNA-27a水平下降[59]，而游泳训练后大鼠miRNA-27a表达增加[60]。

　　综上所述，急性运动、慢性运动和低氧训练都有利于通过降低体脂重量来减轻体重，并且使miR-NA的表达发生改变，从而促进了脂质的代谢，但其中的机制还尚不明确，有待进一步研究取证。

　　6 、小结

　　非编码RNA的发现是RNA研究领域的一个突破，为人们了解生物基因的性质和基因表达调控提供了新的视角。运动训练能降低体重，一些非编码RNA调控着脂代谢的表达，但运动训练介导的非编码RNA的表达机制还尚不明了，有待进一步研究。运动介导非编码RNA对脂代谢的调控的结果为科学降脂、控体重提供理论依据，还可以将运动作为脂代谢相关疾病的预防和控制的手段运用到临床中去。

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