医学技术论文
自闭症（autism或autistic disorder）又称孤独症，是生物性障碍类疾病， 可导致严重的社会交往行为变化， 主要表现为社交障碍、沟通困难、重复和刻板行为以及言语发育迟缓。 阿斯伯格综合征（Aspergersyndrome）、童年瓦解性障碍（childhood disintegrativedisorder）和其他待分类的广泛发育障碍（pervasivedevelopmental disorder not otherwise specified, PDD-NOS）等与自闭症或经典自闭症谱系障碍统称为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）[1]. 各国报道的ASD患病比例不同， 英国约为1.57%[2], 在韩国高达2.64%[3], 且患病人数逐年明显增加， 据美国疾病控制与预防中心统计， 截止到2013年， 美国6~17岁的孩子中， 每50个孩子中就有1个患有ASD,并且男性患病比例是女性的4~5倍[4]. 我国缺乏相关流行病学调查结果， 据估计约1%的儿童患ASD. 随着发病率的持续升高[5], ASD已经成为精神类致残的首要疾病， 给家庭和社会造成了巨大的社会和经济负担[6]. 然而， ASD的病因尚未确定， 也缺乏有效的治疗手段[7,8].
近年来的研究表明， ASD与饮食关系密切。 饮食影响肠道微生物的数量和构成， 而肠道微生物直接影响肠脑，通过对肠脑到头脑的干预或将成为当前最安全和最基本的ASD治疗方法之一。 本文将对ASD和饮食相关致病因素和相应的治疗方法进行综述，以期为医疗及科研人员和ASD患者家庭提供参考。
1 饮食习惯与自闭症
由于ASD患者对感官刺激异常敏感， 导致患者普遍挑食， 据估计有超过90%的ASD儿童存在饮食问题[9]. ASD儿童通常只吃五六种食物， 普遍拒绝各种水果、蔬菜和蛋白质， 更偏爱零食和高脂肪、高碳水化合物类及加工食品[10,11]. ASD儿童的营养物质摄入水平和骨密度比正常儿童显着降低， 且缺乏维生素、微量元素、必需氨基酸以及必需脂肪酸等[12]. 挑食还导致ASD儿童缺乏纤维素， 容易引起胃肠道功能紊乱， 特别是便秘[13]. 此外， 典型的西方化饮食习惯也可能促进ASD的发生[14]. 需要指出的是， 零食或加工食品中的防腐剂、保鲜剂、香味剂、抗氧化剂等都属于儿童不宜的添加物。
母亲的饮食习惯也会影响孩子的饮食习惯[15].ASD发病的高风险时间是出生前、期间或出生后不久[16]. 在孩子生长发育的关键时期， 对外界环境更敏感， 各种影响因素都可能对孩子的大脑和神经发育造成影响。 研究发现， 母亲孕期食用含可卡因和酒精的食物会提高孩子患病风险[7]. 母亲在围产期摄入高脂肪、高糖饮食会对后代的中枢奖赏系统的发育产生不良影响， 使后代更偏向高脂、高糖的垃圾食品[17]. 而在孕前和孕早期补充叶酸能降低后代患ASD的风险[18,19]. 此外， 母亲对孩子的喂养习惯也会影响孩子的健康， 过多的食用方便食品和加工食品，为迎合孩子的喜好过多提供高糖高脂等美味食物都会对孩子产生不利影响。 因此， 要改变ASD儿童的饮食习惯， 降低后代患ASD的风险， 孕妇更有必要注意自己的饮食习惯和喂养习惯， 在孩子出生后也要时刻注意培养孩子良好的饮食习惯。
2 营养物质与自闭症
食物中的营养物质对维持人体正常的生理和心理健康至关重要。 临床研究发现， 缺乏维生素和矿物质等多种营养物质会导致心理和行为发生改变， 例如， B族维生素和微量元素对脑组织健康和记忆等至关重要， 营养物质缺乏可能对大脑的正常工作产生影响[20~22]. ASD的发生可能正是由于营养物质的异常引起的。
营养物质已经超越了营养作用， 良好的营养能降低婴儿的出生缺陷[23]. ASD儿童维生素和微量元素的缺乏程度与ASD严重程度相关[24]. 补充维生素和微量元素， ASD患儿睡眠情况和肠道症状明显好转[25]. 口服维生素和微量元素3个月后， ASD儿童的甲基化水平、谷胱甘肽、氧化水平、硫酸盐化水平、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotid, NADH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adeninedinucleotide phosphate, NADPH）等都明显升高， 并且多动和发脾气等行为与安慰剂组相比明显减少[26,27].
ASD患者服用维生素B6和镁后， ASD儿童的症状得到改善， 警觉性有所提高， 消极、自残、刻板的行为明显减少[28]. 注射甲基维生素B12能明显改善ASD患者的社会交往行为、语言能力和其他行为问题[29].
缺乏必需脂肪酸的典型西方饮食可能促进精神疾患的发生[30]. Omega-3不饱和脂肪酸对中枢神经系统的发育和正常功能具有重要作用[31,32], 而ASD患者体内大多缺乏不饱和脂肪酸[33,34], 并且给ASD患者服用Omega-3不饱和脂肪酸6周后， ASD儿童在刻板、多动和不当言论等方面表现良好[35], 干预12周，ASD儿童的多动行为明显减少[36]. 然而， 也有研究表明大剂量的补充Omega-3不饱和脂肪酸效果并不理想[37].
其他营养补充剂， 如谷氨酸盐（glutamine）、低聚糖（prebiotic oligosaccharides）以及L-精氨酸（L-arginine）[38]、左旋肌肽（L-carnosine）[39]、抗坏血酸（ascorbic acid, 维生素C）[40]等对ASD症状也有改善作用。
3 食物代谢与自闭症
ASD儿童的营养状况除受食物中营养物质的影响， 还受食物在胃肠道中的代谢影响。 9%~91%的ASD儿童有胃肠道疾病症状[41], 包括小肠结肠炎[42]、胃炎、食管炎[43]、肠道通透性增加[44]、双糖酶活性不足[45]等， 另有约1/2伴有腹泻和便秘[27,46]. 胃肠道异常将导致ASD儿童对营养物质消化和吸收受到影响。 有36.7%的ASD儿童肠道通透性增加（gut leakage,肠漏）， 使毒性物质易透过肠道进入血液系统， 再透过血脑屏障影响大脑发育[47]. ASD儿童氧化应激水平升高， 能量运输能力下降、硫酸盐化作用和解毒能力降低； 血液中生物素、谷胱甘肽、红细胞活性腺苷甲硫氨酸、血尿苷、血ATP、红细胞NADH、红细胞NADPH、血硫酸盐以及血色氨酸等明显降低， 而氧化应激生物标记物和血谷氨酸水平显着升高[48]. 此外， 粪便中的多种短链脂肪酸和氨的含量也显着升高[49]. 综合来看， 饮食可能通过蛋白质和氨基酸代谢、能量代谢、脂肪酸代谢、氧化还原/甲基化等代谢通路以及肠道微生物对ASD产生影响（图1）。
3.1 蛋白质和氨基酸代谢与自闭症
谷蛋白（gluten）和酪蛋白（casein）在体内的代谢过程中会引起ASD儿童大脑异常[50]. 无麸质/无酪蛋白饮食（gluten-free/casein-free diet, GF/CF）可改善ASD症状[51~53], 有效率可达51%[54]. 这种疗法虽广为流传， 但具体作用机制仍不是很清楚[50,55]. 其中， 阿片样物质过量理论（opioid-excess theory）认为摄入谷蛋白和酪蛋白在儿童体内会被分解成谷啡肽（gluteo-morphins）和b酪啡肽（beta-casomorphins） 2种具有神经毒性的阿片样物质-外啡肽（exorphins）， 通过“肠漏”状态的肠道后进入大脑， 干扰大脑的正常工作，引起行为和大脑发育异常[52]. 然而， 在严格的实验条件下， 其有效性和安全性仍显不足[55~58].
大脑中的多种神经递质都与食物中的氨基酸代谢 密 切 相 关 . 色 氨 酸 （tryptophan） 是 五 羟 色 胺（serotonin; 5-Hydroxytryptamine, 5-HT） 、 喹 啉 酸（quinolinic acid, QA）和犬尿酸（kynurenic acid, KA）的前体物质[59]. 5-HT的水平能影响睡眠障碍和情感障碍等ASD症状[60]. ASD儿童的5-HT合成能力与正常儿童相比有明显差异[61], 且30%~40%的ASD儿童外周血5-HT明显升高[62]. 体内增多的5-HT未被及时有效地代谢掉， 会引起对社会交往行为具有重要作用的下丘脑室旁核内催产素的降低和杏仁核内中降血钙素相关基因多肽的增加， 可能导致ASD[63]. ASD患者大脑中的5-HT转运绑定低于对照组， 而多巴胺转运绑定高于对照组[64]. 此外， ASD患者体内的5-HT的衍生物-褪黑素（melatonin）含量也低于对照组[65]. 约有99%的色氨酸是通过犬尿氨酸途径（kynureninepathway）进行再加工的[66]. 喹啉酸和犬尿酸能影响免疫系统的活性和线粒体功能。 喹啉酸是构成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体， NAD+是线粒体中重要的能量载体， 是NADH的前体。 研究发现， ASD儿童色氨酸代谢明显减少， 产生的NADH也随之减少[59]. 脑中NADH的减少会影响线粒体的能量代谢，从而影响神经细胞的发育， 轴突的生长以及神经的可塑性。
半胱氨酸（cysteine）在体内可代谢产生硫酸盐（sulfate）， 参与解毒、儿茶酚胺的失活和合成脑组织、黏蛋白的硫酸盐化等多种代谢途径。 血液中神经递质、类固醇、黏多糖、酚类、氨基酸和多肽等物质都与硫酸盐代谢有关， 通常ASD儿童血液中的硫酸盐含量较正常人低[67], 而ASD患者的尿液硫酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐比正常人高， 硫氰酸盐的含量却比正常人低[68]. 可能大量的硫酸盐随尿液排除体外 ,导致ASD儿童血液中硫酸盐含量较正常人低。
谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸等可结合为具有抗氧化和解毒作用的， 含有巯基活性基团的还原型谷胱甘肽（reduced glutathione, GSH）， GSH脱巯基后可生成氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione, GSSG）。 缺乏GSH会减弱机体的抗氧化能力， 造成机体损伤，GSH/GSSG的比例决定了体内氧化还原状态， 对自由基的清除、氧化还原状态的平衡、蛋白质氧化还原状态的维持、酶活性和细胞膜完整性的保持、信号转导、解毒以及细胞的分化和凋亡具有重要作用。 研究发现， 甲基代谢和叶酸代谢过程能影响GSH/GSSG的比例[69], 并且大多数ASD儿童体内GSH的量偏低， 而GSSG偏高， GSH/GSSG的比例明显降低[19].
3.2 氧化还原/甲基化（redox/methylation）与自闭症
食物中充足的叶酸、甲硫氨酸和半胱氨酸有助于维 持 身 体 正 常 的 氧 化 还 原 状 态 . 甲 硫 氨 酸（methionine, 蛋氨酸）是必需氨基酸， S-腺苷甲硫胺酸（S-adenosylmethionine, SAM）是甲基供体， 脱去甲基后可生成S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine,SAH）， 继续代谢可生成同型半胱氨酸（homocysteine）和腺苷（adenosine）。 半胱氨酸是通过依赖叶酸的甲基化循环途径由同型半胱氨酸分解产生的。 在体内，GSH是通过甲硫氨酸转硫基途径合成， 半胱氨酸是GSH合成的限制氨基酸， 因此， GSH的合成需要足够的叶酸、蛋氨酸和SAM提供的半胱氨酸[70].SAM和GSH具有协同作用， 它们之间相互影响决定了体内的氧化还原水平， 而体内氧化还原失去平衡可能导致ASD[71]. 可能的影响机制是体内氧化和抗氧化的失衡会引起活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生， ROS在体内积累会对DNA、RNA、蛋白质、脂质、碳水化合物等产生化学修饰和功能改变， 从而导致细胞功能出现障碍。 GSH相关的酶（谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶）能帮助机体清除ROS, 因此， 通过改变ASD患者体内的氧化还原状态可能有助于ASD的好转。
ASD患者体内的氧化水平要高于正常人， 而甲基化活动则明显比正常人少， SAM/SAH的比例作为甲 基 化 能 力 的 指 标 , 在 ASD患 儿 体 内 , SAM和SAM/SAH比率都显着降低， 可引起DNA、RNA、蛋白质和磷脂的低甲基化（hypomethylation）， 导致基因和蛋白表达下降， 从而降低酶的活性和减少膜磷脂成分， 影响细胞的正常功能[69]. ASD的氧化还原甲基化假说（redox/methylation hypothesis）认为儿童体内氧化应激反应异常， 导致异常的甲基化引起ASD[72].不仅ASD儿童， 他们的父母也存在类似的甲基化能力和依赖GSH的抗氧化和解毒能力代谢异常[73].