医学技术论文
本研究旨在探讨应用磁共振扩散加权成像（ diffu-sion-weighted imaging,DWI） 这一目前唯一能够在活体组织中检测水分子微观运动的技术早期评价淋巴瘤化疗疗效的可行性。
1 资料与方法。
1. 1 临床资料。
收集 2012 年 -2015 年我院收治的淋巴瘤患者 38例，其中男性 26 例，女性 12 例，年龄 21 ~ 65 岁，平均年龄 43. 5 岁。入选病例同时符合以下条件： ①经淋巴结穿刺或手术活检病理检查证实为淋巴瘤； ②肿大的淋巴结形成实体瘤，单个结节直径大于 10 mm; ③准备接受淋巴瘤化疗。
1. 2 检查方法。
1. 2. 1 仪器 应用 GE Singa EXCITE 1. 5T HD 高分辨磁共振成像仪。
1. 2. 2 MR 扫描方法 每例患者分别于化疗前和化疗后第1、3、5、9、13、15 天及化疗结束时（ 约30 天） ,接受横轴位 DWI 序列扫描，DWI 采用单次激发平面回波成像 （ echo planar imaging ,EPI） 技术，TR 4000 ms,TE60 ms,层厚 6 mm,层间距 1 mm,扩散敏感系数 b 值分别为 0 s/mm2、800 s/mm2.同时在化疗前、化疗后第15 天、化疗结束时三个时间段增加横轴位 T1WI 及T2WI 扫描。线圈选择： 中枢神经系统及颈部采用头颈联合线圈； 腋窝及纵膈、腹部、盆腔及腹股沟采用 8 通道体部相控阵线圈（ 可加心电门控或呼吸门控） .
1. 2. 3 图像后处理及数据测量 所有 DWI 图像均在ADW4. 3 工作站上应用 Functool 4. 5 软件进行后处理，获得肿瘤的表观弥散系数值（ apparent diffusion co-efficient,ADC） 图。在扫描范围内根据 DWI 图像确定淋巴瘤瘤灶，在多发肿大淋巴结中选取 1 个体积最大、病变最明显的淋巴结作为目标瘤灶，参考 ADC 伪彩图及常规 MR 图像，避开肿瘤坏死、钙化及出血区域，将大小约 20 mm2的椭圆形感兴趣区（ region of interest,ROI） 放置于肿瘤每个层面，记录各监测时间点最小ADC 值。同时通过横轴位 T1WI 及 T2WI 扫描测量三个时间点目标瘤灶最大直径（ 长径） .
1. 3 疗效分组。
按照国内统一实体瘤治疗疗效评价标准（ responseebaluati criteria in solid tumors,RESIST） ,根据每例患者化疗前、化疗结束时（ 约 30 天） 目标瘤灶最大直径（ 长径） 变化情况，将肿瘤直径缩小 > 30% 定义为化疗有效组，其他病例归为无效组。
1. 4 统计学分析。
应用 SPSS 16. 0 软件进行统计，以独立样本 t 检验比较有效组和无效组化疗开始半个月内每次测得的ADC 值的变化差异。
2 结果。
38 例淋巴瘤化疗后，有效组 28 例，无效组 10 例。
两组化疗前、化疗后第 15 天、化疗结束时三个监测时间点的肿瘤平均最大直径比较显示，化疗后第 15 天38 例患者肿瘤直径均无明显变化，化疗结束时有效组肿瘤平均直径小于化疗前，差异有统计学意义（ 表 1） .
有效组肿瘤最小 ADC 值化疗后第 1、3、5 天与化疗前比较无明显变化，从第 9 天开始明显升高，而无效组肿瘤最小 ADC 值化疗后第 1、3、5、9、13、15 天各时间点均与化疗前比较无明显变化，两组肿瘤最小 ADC值在化疗后第 9、13、15 天及化疗结束时比较差异有统计学意义（ P <0. 05） （ 表 2） .
3 讨论。
化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时对正常人体细胞也具有杀伤力，且相同的化疗方案作用于不同个体，预后也可能存在差异，因此早期评价淋巴瘤化疗疗效，有利于临床尽早发现对化疗不敏感的肿瘤，及时调整药物，制定个体化治疗方案。以往评价淋巴瘤疗效的常用方法是在化疗 3 ~ 4 个周期后（ 2 个月至 3 个月左右） 依据影像学（ CT 或 MRI） 检查测量肿瘤体积缩小的程度，从而评价化疗方案是否有效。本研究两组病例在化疗后早期第 15 天肿瘤最大径并无明显变化，在化疗后期才出现各组肿瘤最大径的变化，提示仅依靠肿瘤形态学变化来评价肿瘤早期化疗疗效并不敏感。
Guo 等[1]研究表明 DWI 测得的 ADC 值与肿瘤细胞密度存在负相关，化疗药物会破坏肿瘤细胞膜的完整，使其 ADC 值上升 .Roth 及 Thoeny 等[2-3]通过实验证明小鼠结肠癌及大鼠横纹肌肉瘤在化疗 2 天后 ADC值即发生变化。北京肿瘤医院张晓鹏等[4]发现 DWI可以反映直肠癌病理消退分级间的差异，放化疗反应性较好的直肠癌病例在治疗后第一周出现 ADC 值明显升高，但此时肿瘤体积下降不明显。DWI 作为唯一能够在活体组织中监测水分子微观运动的技术，具有简单无创、无射线辐射、短期内可重复进行的独特优势，在评价肿瘤治疗效果中的作用已引起广泛关注[5].
本研究提示 ADC 值可以在化疗期间肿瘤体积并未缩小时早期对淋巴瘤化疗疗效做出评价。分析原因是有效的淋巴瘤化疗可导致肿瘤细胞膜完整性破坏、细胞溶解坏死、细胞密度降低、细胞外间隙增加，从而导致水分子弥散加快，ADC 值升高； 而无效组病例其肿瘤细胞凋亡和坏死程度均不明显，水分子弥散能力无明显增加，因此 ADC 值增加不显着，表明 DWI 对肿瘤化疗后微环境变化较为敏感，反映的功能学变化远早于常规形态学改变，可对肿瘤的治疗疗效做出早期的评价。这与国内外学者研究结果基本一致。
本研究表明有效组肿瘤 ADC 值在化疗后第 9 天开始较化疗前明显升高，第13 天、第15 天肿瘤 ADC 值继续升高，但与第 9 天 ADC 值差异无统计学意义，而无效组在相同各时间点均无明显改变，故我们认为选择第 9 天作为淋巴瘤化疗疗效早期监测的时间点是可行的，但由于我们收集病例数量相对较少，因此有必要在今后工作中继续收集病例得出更为客观的结论。
表观弥散系数值（ apparent diffusion coefficient,ADC） 是本研究 DWI 疗效评价的主要功能性指标，找到一种最能反映真实变化的 ADC 值测量方法是我们重点要解决的技术关键问题。国内外文献中有关 ADC值的测量方法有多种，常用的主要有“平均 ADC 值测量法”和“最小 ADC 值测量法”.前者是沿癌灶边缘逐层手工绘制不规则兴趣区（ region of interest,ROI） ,计算其平均 ADC 值； 后者是将相同的小兴趣区（ ROI） 放置于癌灶每层 ADC 值最低处，记录其最小 ADC 值。北京大学第一医院武春雪、王宵英等[6]提出采用“最小ADC 值”测量方法评估化疗疗效明显优于“平均 ADC值法”.本研究考虑到在确定 ROI 时如果不能将肿瘤化疗前已经存在的坏死区排除在外将会影响 ADC 值评估肿瘤化疗反应的真实性，而采用“平均 ADC 值法”测量时难免会将坏死区包括在内，因此本研究对 38 例淋巴瘤采用了“最小 ADC 值测量法”,以保证测量结果的可靠性。
此外，有关于肺癌、宫颈癌[7]的研究表明治疗前ADC 值可在一定程度上预测肿瘤疗效，治疗前 ADC 值低的肿瘤较 ADC 值高的肿瘤对放化疗更敏感。本研究结果显示 28 例化疗有效组和 10 例无效组肿瘤治疗前 ADC 差异并无统计学意义，治疗前 ADC 值与病变最大径缩小率无相关性。原因可能是其他恶性肿瘤治疗前 ADC 值高提示肿瘤内含有较多坏死组织，低氧量、低灌注的环境易导致肿瘤对化疗的敏感性下降，而淋巴瘤化疗前瘤灶内较少出现坏死，且淋巴瘤恶性程度主要与肿瘤细胞核大小及异形性有关，而与肿瘤细胞密度并不一定线性相关，其化疗疗效取决于肿瘤恶性程度、组织类型、化疗敏感度等多项因素的综合效应，因此笔者认为化疗前 ADC 值与淋巴瘤化疗疗效无肯定相关性，相应的病理学基础有待于进一步研究证实。
综上所述，淋巴瘤化疗后 ADC 值变化早于其形态学的改变，应用 DWI 技术监测肿瘤 ADC 值变化可作为早期评估淋巴瘤疗效的有效手段。
参考文献
[1] Guo Y,Cai YQ,Cai ZL,et al. Differentiation of clinically be-nign and malignant breast lesions using diffrsion-weighted im-aging.〔J〕。 J Magn Reson Imaging,2002,161（ 2） : 172-178.
[2] Roth Y,Tichler T,Kostenich G,et al. High-b-value diffusion-weighted MR imaging for pretreatment predietion and earlymonitoring of tumor response to therapy in mice〔J〕。 Radiolo-gy,2004,232（ 3） : 685-692.
[3] Thoeny HC,De Keyzer F,Chen F,et al. Diffusion-weightedMR imaging in monitoring the effect of a vascular targeting a-gent on rhabdomyosarcoma in rat 〔J〕。 Radiology,2005: 234（ 3） : 756-764.
[4] 孙应实，张晓鹏，等。 磁共振扩散成像与直肠癌术前放化疗病理反应性的对照研究〔J〕。 中国肿瘤影像学，2010,16（ 8） : 58-63.
[5] 张晓鹏。 从实体瘤疗效评价标准发展看肿瘤影像学的任务与挑战〔J〕。 中华放射学杂志，2010,44（ 4） : 341-342.
[6] 武春雪，王霄英，等。 磁共振扩散加权成像表观扩散系数对局部进展期乳腺癌新辅助化疗的评估〔J〕。 中国医学影像技术，2009,25（ 11） : 2036-2039.