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7-溴-4-二氢色原酮(6)的化学合成

来源:学术堂 作者:韩老师
发布于:2015-06-05 共2973字

  4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物,具有优良的抗癌[1]、抗菌[2]、抗炎和抗变态反应活性[3]以及抗血小板凝聚[4]等活性。7-溴-4-二氢色原酮( 6) 是一类重要中间体,其合成收率低,难度大,销售价格是同类产品 6-溴-4-二氢色原酮价格的二十多倍。有关 6 的合成报道较少,目前较经典的有三种方法: 一是 3-溴苯酚( 1)与 β-卤代丙酸在碱性条件下经回流反应制得芳氧丙酸钠,再用盐酸酸化得芳氧丙酸,继而在室温下通过浓硫酸脱水[5 -10]或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮[11],或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水 AlCl3作用下经傅- 克酰基化制得 6[12]; 二是以合成的 7-溴-4-四氢色原酮为原料,利用二异丁基氢化铝( DIBAL-H)于 -80 ℃还原得 6[13]; 三是以 1 与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈,再在三氟甲磺酸( TfOH) 条件下水解直接环合制得 6[14 -15].方法一反应时间长、收率低,且微波条件下的反应底物用量不能过大,有一定局限性; 方法二要求低温,一旦温度偏高,则收率降低,甚至得不到产物,该反应温度难以控制,操作困难; 方法三所用丙烯腈有剧毒,不利于环保,且关环反应后生成两种异构体,极性相近,分离较困难。

  本文以 1 为起始原料,经酰基化、Frise 重排及关环反应合成了 7-溴苯并吡喃酮( 5) ; 5 在威尔金森催化剂氯化三( 三苯基膦) 合铑( Ⅰ) [Rh( PPh3)3Cl]催化下与氢气经加成反应合成了 6( Scheme 1) ,收率 79. 8%,其结构经1H NMR 和MS 确证。并对 6 的合成条件进行优化。

  1 实验部分
  
  1. 1 仪器与试剂
  
  Varian 400MHz 型核磁共振仪 (CDCl3为溶剂,TMS 为内标) ; 安捷伦 1200 型液相色谱质谱联用仪。

  所用试剂均为分析纯。

  1. 2 合成
  
  ( 1) 乙酸间溴苯酚酯( 2) 的合成在反应瓶中依次加入 1 100 g( 0. 581 mol) ,吡啶 48 g 和二氯甲烷 1. 2 L,搅拌使其溶解; 于 0℃ 缓慢滴加乙酰氯 47. 6 g( 0. 622 mol) ,滴毕,于室温反应过夜( TLC 跟踪) .用二氯甲烷( 3 ×300mL) 萃取,合并萃取液,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得淡黄色油状液体 2 116 g,收率 93. 3%;1H NMR δ: 7. 28 ~ 7. 30( dd,J = 0. 8 Hz,0. 8 Hz,1H) ,7. 14 ~ 7. 21 ( m,2H) ,6. 95 ~ 6. 98 ( m,1H) ,2. 21( s,3H) .

  ( 2) 2-羟基-4-溴苯乙酮( 3) 的合成在反应瓶中加入无水三氯化铝98. 6 g( 0. 741mol) 和 2 106 g ( 0. 498 mol) ,快速混合均匀,于140 ℃ 反应至呈凝固状态; 继续反应 0. 5 h.冷却至室温,加入 5% 盐酸 800 mL,加热使固体溶解;冷却至室温,用二氯甲烷( 3 ×300 mL) 萃取,合并萃取液,有机层分别用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除溶得黄色油状液体 3 106 g,收率 100%;1H NMR δ: 12. 34( s,1H) ,7. 58( d,J = 8. 4 Hz,1H) ,7. 17 ( d,J = 2. 0 Hz,1H) ,7. 05 ~ 7. 03( m,1H) ,2. 61( s,3H) .

  ( 3) 1-( 2-羟基-4-溴苯基) -3-二甲氨基丙酮( 4) 的合成在反应瓶中依次加入 3 106 g( 0. 498 mol) 和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 ( DMF-DMA) 400mL( 3 mol) ,搅拌使其溶解; 回流反应 2. 5 h.冷却至室温,旋蒸除溶后经硅胶柱层析[洗脱剂:A = V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) = 1 ∶ 1]纯化得黄色固体 4 116 g,收率 87. 1%;1H NMR ( DMSO-d6) δ: 15. 00( s,1H) ,7. 94 ~ 7. 86( m,2H) ,7. 02 ~ 6. 97 ( m,2H) ,5. 95 ( d,J = 11. 6 Hz,1H) ,3. 21( s,3H) ,2. 99( s,3H) .

  ( 4) 5 的合成在反应瓶中依次加入4 116 g( 0.430 mol) 和二氯甲烷1.5 L,搅拌使其溶解; 加入浓盐酸 360 mL,回流反应1 h( TLC 跟踪) .静置冷却至室温,分液,水相用二氯甲烷( 3 ×200 mL) 萃取,合并萃取液和有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除溶得白色固体5 90.5 g,收率93.6%;1H NMR δ: 8. 07 ( d,J = 8. 4 Hz,1H) ,7. 82 ( d,J = 6. 0 Hz,1H ) ,7. 66 ( d,J = 1. 6 Hz,1H ) ,7. 54 ~ 7. 52( m,1H) ,6. 34( d,J = 6. 4 Hz,1H) .

  ( 5) 6 的合成在反应瓶中依次加入 5 74 g( 0. 329 mol) ,Rh( PPh3)3Cl 12 g( 13. 2 mmol) 和乙醇 820 mL,搅拌使其均匀; 在0. 3 MPa 氢气压力下于70 ℃反应20 h( TLC 跟踪) .冷却至室温,旋蒸脱溶后经硅胶柱层析( 洗脱剂: A =20 ∶ 1) 纯化得白色固体 658. 5 g,收率 79. 8% ;1H NMR δ: 7. 75( d,J = 8. 0Hz,1H) ,7. 19 ~ 7. 15( m,2H) ,4. 55( t,J = 6. 4Hz,2H) ,2. 81 ( t,J = 6. 4 Hz,2H) ; MS m / z:228. 8{ [M + H]+} .
  
  2 结果与讨论
  
  2. 1 反应条件优化
  
  在由 1 合成 5 的过程中,每一步反应收率均很高,但在由 5 经还原反应合成 6 的过程中,反应条件对收率影响较大。为了寻找最佳反应条件,分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反应时间对反应的影响。

  ( 1) 溶剂催化氢化还原反应最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等,本文选择无毒的乙醇为溶剂,反应物浓度约为 0. 4 mol·L- 1.

  ( 2) 氢气压力5 0. 329 mol,其余反应条件同 1. 2 ( 5) ,考察氢气压力对反应的影响。实验发现,压力过小会延长反应时间; 压力过大,会产生安全隐患。采用0. 3 MPa 氢气压力较佳。

  ( 3) 催化剂及其用量实验发现,利用还原剂 NiCl/NaBH4,LiAlH4和 DIBAL-H( -65 ℃) 还原 5 时,反应不能进行或收率低; 利用 Pd/C 和 Raney Ni 与 H2催化加成时,反应不完全且大部分产物为 4-二氢色原酮。

  由于威尔金森催化剂只还原烯烃而对羰基无影响,且能很好地控制副反应的发生,是该反应的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化还原5.并考察其用量对反应的影响。结果表明,催化剂用量为 4 mol% 时,反应效果最好,收率 79%,增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。

  ( 4) 反应时间反应时间的影响结果见表 1.由表 1 可以看出,当反应时间为 20 h,反应处于最佳状态,收率80% ; 缩短反应时间反应不完全,延长反应时间则会产生副产物。

  表 1 反应时间对氢化反应的影响*Table 1 Effects of reaction time on hydrogenation reaction反应时间/h 10 15 20 25 30收率/% 30 50 80 70 60*其余反应条件同 1. 2
  
  ( 5)综上所述,6 的最佳合成条件为: 5 0.329 mol,乙醇为溶剂,4%mol Rh( PPh3)3Cl 为催化剂,在0. 3MPa 氢气压力下于 70 ℃ 反应 20 h,收率 79. 8% .

  该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便等优点,适合规模化生产。

  参考文献
  
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  [2] Nakib Al T,Bezjak V,Meegan M J,et al. Synthesisand antifungal activity of some 3-benzylidenechroman-4-ones,3-benzylidenethiochroamn-4-ones and 2-benzyli-dene-1-tetralones[J]. Eur J Med Chem,1990,25( 5) :1
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