7-溴-4-二氢色原酮(6)的化学合成

　　4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物，具有优良的抗癌[1]、抗菌[2]、抗炎和抗变态反应活性[3]以及抗血小板凝聚[4]等活性。7-溴-4-二氢色原酮（ 6） 是一类重要中间体，其合成收率低，难度大，销售价格是同类产品 6-溴-4-二氢色原酮价格的二十多倍。有关 6 的合成报道较少，目前较经典的有三种方法： 一是 3-溴苯酚（ 1）与 β-卤代丙酸在碱性条件下经回流反应制得芳氧丙酸钠，再用盐酸酸化得芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水[5 -10]或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮[11],或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水 AlCl3作用下经傅- 克酰基化制得 6[12]; 二是以合成的 7-溴-4-四氢色原酮为原料，利用二异丁基氢化铝（ DIBAL-H）于 -80 ℃还原得 6[13]; 三是以 1 与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸（ TfOH） 条件下水解直接环合制得 6[14 -15].方法一反应时间长、收率低，且微波条件下的反应底物用量不能过大，有一定局限性； 方法二要求低温，一旦温度偏高，则收率降低，甚至得不到产物，该反应温度难以控制，操作困难； 方法三所用丙烯腈有剧毒，不利于环保，且关环反应后生成两种异构体，极性相近，分离较困难。

　　本文以 1 为起始原料，经酰基化、Frise 重排及关环反应合成了 7-溴苯并吡喃酮（ 5） ; 5 在威尔金森催化剂氯化三（ 三苯基膦） 合铑（ Ⅰ） [Rh（ PPh3）3Cl]催化下与氢气经加成反应合成了 6（ Scheme 1） ,收率 79. 8%,其结构经1H NMR 和MS 确证。并对 6 的合成条件进行优化。

　　1 实验部分
　　
　　1. 1 仪器与试剂
　　
　　Varian 400MHz 型核磁共振仪 （CDCl3为溶剂，TMS 为内标） ; 安捷伦 1200 型液相色谱质谱联用仪。

　　所用试剂均为分析纯。

　　1. 2 合成
　　
　　（ 1） 乙酸间溴苯酚酯（ 2） 的合成在反应瓶中依次加入 1 100 g（ 0. 581 mol） ,吡啶 48 g 和二氯甲烷 1. 2 L,搅拌使其溶解； 于 0℃ 缓慢滴加乙酰氯 47. 6 g（ 0. 622 mol） ,滴毕，于室温反应过夜（ TLC 跟踪） .用二氯甲烷（ 3 ×300mL） 萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体 2 116 g,收率 93. 3%;1H NMR δ： 7. 28 ~ 7. 30（ dd,J = 0. 8 Hz,0. 8 Hz,1H） ,7. 14 ~ 7. 21 （ m,2H） ,6. 95 ~ 6. 98 （ m,1H） ,2. 21（ s,3H） .

　　（ 2） 2-羟基-4-溴苯乙酮（ 3） 的合成在反应瓶中加入无水三氯化铝98. 6 g（ 0. 741mol） 和 2 106 g （ 0. 498 mol） ,快速混合均匀，于140 ℃ 反应至呈凝固状态； 继续反应 0. 5 h.冷却至室温，加入 5% 盐酸 800 mL,加热使固体溶解；冷却至室温，用二氯甲烷（ 3 ×300 mL） 萃取，合并萃取液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得黄色油状液体 3 106 g,收率 100%;1H NMR δ： 12. 34（ s,1H） ,7. 58（ d,J = 8. 4 Hz,1H） ,7. 17 （ d,J = 2. 0 Hz,1H） ,7. 05 ~ 7. 03（ m,1H） ,2. 61（ s,3H） .

　　（ 3） 1-（ 2-羟基-4-溴苯基） -3-二甲氨基丙酮（ 4） 的合成在反应瓶中依次加入 3 106 g（ 0. 498 mol） 和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （ DMF-DMA） 400mL（ 3 mol） ,搅拌使其溶解； 回流反应 2. 5 h.冷却至室温，旋蒸除溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：A = V（ 石油醚） ∶ V（ 乙酸乙酯） = 1 ∶ 1]纯化得黄色固体 4 116 g,收率 87. 1%;1H NMR （ DMSO-d6） δ： 15. 00（ s,1H） ,7. 94 ~ 7. 86（ m,2H） ,7. 02 ~ 6. 97 （ m,2H） ,5. 95 （ d,J = 11. 6 Hz,1H） ,3. 21（ s,3H） ,2. 99（ s,3H） .

　　（ 4） 5 的合成在反应瓶中依次加入4 116 g（ 0.430 mol） 和二氯甲烷1.5 L,搅拌使其溶解； 加入浓盐酸 360 mL,回流反应1 h（ TLC 跟踪） .静置冷却至室温，分液，水相用二氯甲烷（ 3 ×200 mL） 萃取，合并萃取液和有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得白色固体5 90.5 g,收率93.6%;1H NMR δ： 8. 07 （ d,J = 8. 4 Hz,1H） ,7. 82 （ d,J = 6. 0 Hz,1H ） ,7. 66 （ d,J = 1. 6 Hz,1H ） ,7. 54 ~ 7. 52（ m,1H） ,6. 34（ d,J = 6. 4 Hz,1H） .

　　（ 5） 6 的合成在反应瓶中依次加入 5 74 g（ 0. 329 mol） ,Rh（ PPh3）3Cl 12 g（ 13. 2 mmol） 和乙醇 820 mL,搅拌使其均匀； 在0. 3 MPa 氢气压力下于70 ℃反应20 h（ TLC 跟踪） .冷却至室温，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析（ 洗脱剂： A =20 ∶ 1） 纯化得白色固体 658. 5 g,收率 79. 8% ;1H NMR δ： 7. 75（ d,J = 8. 0Hz,1H） ,7. 19 ~ 7. 15（ m,2H） ,4. 55（ t,J = 6. 4Hz,2H） ,2. 81 （ t,J = 6. 4 Hz,2H） ; MS m / z:228. 8{ [M + H]+} .
　　
　　2 结果与讨论
　　
　　2. 1 反应条件优化
　　
　　在由 1 合成 5 的过程中，每一步反应收率均很高，但在由 5 经还原反应合成 6 的过程中，反应条件对收率影响较大。为了寻找最佳反应条件，分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反应时间对反应的影响。

　　（ 1） 溶剂催化氢化还原反应最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等，本文选择无毒的乙醇为溶剂，反应物浓度约为 0. 4 mol·L- 1.

　　（ 2） 氢气压力5 0. 329 mol,其余反应条件同 1. 2 （ 5） ,考察氢气压力对反应的影响。实验发现，压力过小会延长反应时间； 压力过大，会产生安全隐患。采用0. 3 MPa 氢气压力较佳。

　　（ 3） 催化剂及其用量实验发现，利用还原剂 NiCl/NaBH4,LiAlH4和 DIBAL-H（ -65 ℃） 还原 5 时，反应不能进行或收率低； 利用 Pd/C 和 Raney Ni 与 H2催化加成时，反应不完全且大部分产物为 4-二氢色原酮。

　　由于威尔金森催化剂只还原烯烃而对羰基无影响，且能很好地控制副反应的发生，是该反应的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化还原5.并考察其用量对反应的影响。结果表明，催化剂用量为 4 mol% 时，反应效果最好，收率 79%,增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。

　　（ 4） 反应时间反应时间的影响结果见表 1.由表 1 可以看出，当反应时间为 20 h,反应处于最佳状态，收率80% ; 缩短反应时间反应不完全，延长反应时间则会产生副产物。

　　表 1 反应时间对氢化反应的影响*Table 1 Effects of reaction time on hydrogenation reaction反应时间/h 10 15 20 25 30收率/% 30 50 80 70 60*其余反应条件同 1. 2
　　
　　（ 5）综上所述，6 的最佳合成条件为： 5 0.329 mol,乙醇为溶剂，4%mol Rh（ PPh3）3Cl 为催化剂，在0. 3MPa 氢气压力下于 70 ℃ 反应 20 h,收率 79. 8% .

　　该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便等优点，适合规模化生产。

　　参考文献
　　
　　[1] Jack Bikker,Ellen Myra Dobrusin,Annette MarianDoherty,et al. Bicyclic inhibitors of protein farnesyltransferase[P]. US 6 528 535,2003.
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　　[3] 胡春。 4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D]. 沈阳： 沈阳药科大学，1998.
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　　[6] 攀能廷。 有机合成事典[M]. 北京： 北京理工大学出版社，1995.