肠道微生态环境如何影响心理健康

　　近年来，有关人类微生物菌群的研究逐步走进公众的视野，越来越多的研究者意识到微生物菌群对人类整体健康的重要性。这让一些主张消除微生物菌群的人感到震惊。相反，人们已经开始注意到自身作为微生物菌群的管理者，倾向于利用微生物来达到有利于健康的目的。近年来，肠道微生物与心理健康的关联开始得到关注，脑 - 肠轴的发现对揭示肠道微生态环境如何影响心理健康的神经生物学机制打开了一扇窗口。

　　1 人类肠道微生物的起源及其生态系统的多样性

　　微生物的定植过程可能在出生前就已经开始，通过胎盘在母体和婴儿之间进行转移，并可能受到母体妊娠期微生物菌群的影响； 随后，自然分娩过程中微生物直接从产道和肛周区转移给婴儿； 最后，母乳喂养提供和支持了婴儿肠道特定微生物定植过程[1 -2].在婴儿期和童年早期，肠道中与微生物演替相关的成分发生改变，一些影响因素如饮食和宿主免疫状态能够使一些微生物长久寄居于人体。但是，肠道微生物菌群的建立过程仍然知之甚少，越来越多的证据表明肠道微生物菌群的发育存在关键窗口期[3].在断奶期的开始，微生物菌群的组成逐渐稳定和成熟，从这一刻，微生物菌群能够维持数月或数年甚至整个生命历程，仅仅会有轻微变化[4].肠道微生物及其肠道环境是地球上最密集的生态系统之一，其微生物不仅包括细菌，还包括古生菌、酵母、原生生物和病毒。某一个体的肠道中可能存在 500 ~1 000 种不同的菌种，尽管目前菌种的概念并不确定[5].结肠是微生物菌群最为密集的部位，其中细菌数量达到 1 011 ~1 012,病毒微生物负荷估计比细菌负荷更高，大多数是感染细菌和古生菌（ 噬菌体） ,酵母菌和其他真核生物（ 如原生生物） 可能只占结肠菌群的一小部分[6 -7].

　　多样性是肠道微生物整体健康的关键要素[8].不同人群之间肠道微生物的成分之间存在差异，很大程度上是环境因素和宿主遗传因素共同作用的结果[9].然而，不同人群微生物物种的变异性掩盖了这些微生物功能相似的事实，尽管确切的物种可能差别较大，但各菌群的合成基因能够编码相似的蛋白质组或功能类似的蛋白质[10].越来越多的证据表明，许多慢性疾病与肠道微生态系统多样性减少密切相关[11 -12],但很难确定肠道菌群多样性减少是否是疾病导致的，反之亦然。一些人为因素会引起人类肠道微生物生态系统失衡，如由于剖宫产导致的婴儿微生物定植过程不充分、母乳喂养不足、抗生素的使用、感染病原微1期“缺失的微生物群（ missing microbiota） ”假说认为，现代生活方式不能维持人类微生物的多样性，关键微生物的衰减可能会导致微生物生态系统丧失基本功能，最终会诱发失调和疾病[13].从微生物角度来看，关键菌群的缺失会影响剩余菌群的后续行为，生态系统多样性的缺失通常会带来抗生素的使用。肠道微生物整个生态系统对疾病具有非常重要的作用，而不是个别种群[14].

　　2 肠道微生物与心理健康

　　2. 1 孤独症谱系障碍 （ autism spectrum disorders,ASDs） ASDs 是一类病因不明的全身性发育障碍。北美 ASDs 患病率近年来持续上升[15],尽管发病率受到诊断标准变化、公众意识的提高和研究方法不同的影响，但仍然保持着急剧上升的趋势。传统意义上认为 ASDs 具有很强的遗传性，但单基因病和染色体异常仅在 ASDs 中占小部分[16]; 全基因组关联研究发现多数遗传变异可能与 ASDs 紧密相关，但这些研究反对 ASDs 本质上仅仅是基因问题[17].许多 ASDs 患者会出现胃肠道症状，包括腹泻、便秘、腹胀和腹痛等[18],因此一些研究人员假设肠道微生物在 ASDs 中的作用，利用分子分析法检测ASDs 和健康人群粪便中肠道微生物成分的差异。

　　Song Y 等[19]研究发现 ASDs 患者螺旋梭状芽胞杆菌和集群梭状芽胞杆菌 I 和 XI 显着增加； FinegoldSM 等[20]研究表明 ASDs 患者脱硫弧菌属有所增加； Wang L 等[21]发现 ASDs 患者萨特氏菌属和瘤胃球菌属水平更高。这些成分的变化都表明了 ASDs患者肠道微生物菌群失调。

　　由于微生物确切成分功能的重要性，同时也考虑到肠道菌群在神经发育和功能中的重要作用，肠道菌群多样性减少是否会导致正常大脑发育成熟所需要的关键信号减少值得深思。对肠道菌群个体组成的研究并不全面，需要将肠道微生物生态系统作为一个整体来考虑，这也是目前技术瓶颈所在。在试管内培养整体肠道微生物生态系统能够更全面的认识肠道菌群结构，以及它在 ASDs 中的潜在作用。

　　2. 2 焦虑和抑郁（ anxiety and depression） 有研究表明肠道微生物影响大脑和行为发育，肠道微生物对抑郁的重要作用非常显着，肠道微生物中特定的促生素或抗生素能够影响抑郁样行为[22 -23].一项研究具体分析了抑郁症患者微生物菌群的改变，表明肠道菌群与抑郁之间存在关联性，但抑郁患者整体菌群丰富度和多样性与健康人群并不存在差异[24].最新的研究表明，肠道微生物在饮食质量和抑郁障碍中起到中介作用，饮食质量较差导致肠道菌群改变可能会诱发和加剧抑郁症状，相反，饮食质量提高能够避免抑郁症状[25 -26].另外，有研究表明，特定的细菌丰度与焦虑水平直接相关，特定的肠道微生物能够作为焦虑的生物标志物，甚至可能对焦虑进行有针对性的治疗[27].

　　3 脑 - 肠轴（ brain - gut axis）

　　脑 - 肠轴的主要通路有 3 个： （ 1） HPA 轴（ hy-pothalamic - pituitary - adrenal axis） ; （ 2） 中枢神经系统（ central nervous system,CNS） ; （ 3） 自主神经系统（ autonomic nervous system,ANS） ,包括肠道神经系统（ enteric nervous system,ENS） 和迷走神经（ va-gus） .
　　
　　3. 1 HPA 轴 微生物与 HPA 轴的直接关联是在2004 年一项动物实验研究中发现的[29],临床证据表明抑郁的发生与 HPA 轴失调有关，而治疗抑郁则必须保证 HPA 轴的常态化[30].肠道微生物在生命早期 HPA 轴编程和整个生命历程应激反应中发挥着重要的作用。HPA 轴反应增加与焦虑样行为减少有关，HPA 轴活动增加表示机体对微生物相关资源减少的反应，动物实验也表明焦虑样行为的增加与 HPA 高反应性之间存在关联性[31].

　　3. 2 CNS 除了调节 HPA 轴功能之外，微生物通过激活应激回路神经元直接影响 CNS 功能。口服雷登枸橼酸杆菌（ C. Rodentium） 后中央脑区 cFOS标志物激活，动物实验也证实了小鼠在喂食益生菌双歧杆菌、致病性大肠杆菌或突变的非感染性大肠杆菌后，下丘脑室旁核神经元中 cFOS 标志物激活，表明肠道致病菌和共生菌与中枢神经回路神经元相关性[32].

　　3. 3 ANS 直接神经回路除了 CNS,还包括 ENS.ENS 肠肌从感觉神经元是肠腔中微生物菌群第一个接触点，这些肠道运动神经元上的感觉神经元突触控制肠道运动，此外，解剖学显示肠道与迷走神经末梢存在紧密的突触样联系[33].最近的研究表明通过细胞内记录发现在标化微生物之后实验组小鼠感觉神经元活性减少，同样，在喂食乳酸菌后这些神经元活性增加，这些结果都表明由于肠道共生菌的改变，ENS 神经元电生理特性会改变，这也揭示了大脑能够感知肠腔菌群变化[34].

　　4 结语

　　肠道微生物在健康脑功能发育过程中可能发挥着重要的作用，近年来该方面的研究进展明显。

　　一些研究表明个体行为或心理病例症状与肠道微生态改变有关，最新的研究也表明肠道微生物变化能够调节大脑信号系统的可塑性。大脑 - 肠道双向交互作用改变是肠道易激综合征和胃肠道功能障碍的发病机制，也被认为是精神神经障碍如 AS-Ds、帕金森病、情绪障碍和慢性疼痛的潜在病理生理学机制。临床研究表明，肠道微生物及其代谢产物参与调节行为和大脑加工过程，包括应激反应、情绪化行为、疼痛调节、摄食行为和脑生物化学。见图 1.

　　未来的研究应该集中于脑 - 肠轴如何在微生物生态失调影响心理疾病方面发挥其作用，同时，对脑 - 肠轴的认识和了解能够为心理健康的促进和精神障碍的预防乃至治疗提供新型路径与方法。