从遗传学角度分析长寿的机制

　　经统计，当今世界各地的女性平均寿命普遍高于男性[1].女性长寿，受到遗传因素、生理特点、情感心理、环境因素等诸多方面的影响。通常，女性所从事的职业更安全更低风险，饮食习惯更健康、更注意适当的体育锻炼，生理特点如雌激素及月经、生育等对机体具有保护作用，情感调节能力更强、耐受性更好等等，这些都有利于女性健康长寿。近年来许多研究对长寿机制进行探讨，证实长寿受遗传因素影响。遗传因素通过参与能量代谢、分子信号通路、自身免疫调节等病理生理过程延长人类寿命。本篇综述主要从遗传学角度分析长寿的原因，试图探讨长寿的遗传机制，为降低老年性疾病的发病风险和开展一级预防，从而为保障老年人的健康、延长寿命提供科学依据。

　　1. 生物进化过程中，女性较男性更长寿

　　最近发表在 Scientific Reports 上的一个研究提出，人类在进化过程中，两性差异的最优适合度表现为：女性更长寿，男人则在体能上更占优势[1,2].日本研究人员发现，上述差异是人类在进化过程中，生存力和竞争力二者之间相互平衡、达到最优适合度的结果，而不同于传统观念上所认为的来源于生存力和生殖力之间的平衡。文章指出，其他的性别差异可以用生存力及生殖力之间的平衡解释，而“女性更长寿，男性体能更强”这一差异却不能用生存力及生殖力之间的平衡来解释，并提到这些性别差异可能来源于两种机制：

　　①两性器官功能不同；②两性进化过程中最优适合度的差异。

　　为了解释这些性别差异，他们首先通过建立分配模型，将整体能力按生存力（viability,V）、竞争力（competitive ability,F） 和生殖力（ reproduction,R） 进行分配，总和 1 = V + F + R.

　　根据具体情况，将其中某一成分定为常数，比较另外两个组成要素之间的平衡，来评估两性之间最优适合度的差异。例如在早期青少年阶段生殖力可以忽略不计，则假定生殖投资 R小且恒定，不计参考值，得出了性别差异在生存力 V 和竞争力 F 的最优配置：R =0. 3,V =0. 7 - F;同理，在晚期青少年或成年阶段，生殖力 R 的份额很重要，则忽略生存力 V,得到了竞争力 F 和生殖力 R 之间的平衡：V =0. 5,R =0. 5 - F.假定竞争力 F 是个常数，同样得出了为大家所熟悉的生存力 V 和生殖力 R 之间的平衡：F =0. 2,V =0. 8 - R.

　　接着，介绍人类和其他动物性别差异的各种例子。在几乎所有的国家中，女性都更长寿。30 种脊椎动物中有 22 个物种的雌性动物表现出更长寿的特点。灵长类动物大多数都表现为雌性更长寿[3].人类中，青少年存活率也表现出类似的趋势。如果不考虑地区差异，在除了西太平洋区域以外的所有地区，1 岁以下婴儿其男性存活率较低。此外，女性在癌症和心肌梗死这两个严重致命疾病的康复方面也更有优势[4].与女性存活率更高相比，男性优势表现在体能上。两性打破世界记录的有关数据表明，在两性中进行的项目里，男性至少在三个体育竞技项目和两个游泳比赛中占有优势[4,5].10 ~19 岁的日本年轻人的平均运动记录体现了同样的趋势，赛马运动中大多数记录持有者是男性。这些记录显示了男性在爆发力和体能上的优势。在 13 ~ 25 岁的日本人群里，男性均比女性具有较高的平均身高和较重的平均体重[6].

　　最后，讨论了这个平衡模型在其他动物身上的适用性，它意味着女性适应能力和生理上的耐受力更强，而男性虽更具竞争力但生理上更脆弱（病死率更高）。

　　2. 调节衰老和长寿的几种遗传机制

　　2. 1 大脑 Sirtuins 对衰老和长寿的系统调节 沉默信息调节二（Sir2） 蛋白家族是依赖尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）的去乙酰酶，简称 Sirtuins,哺乳动物有七个 Sirtuins的同系物，从 Sirt1 到 Sirt7 依次命名。Sirtuins 参与许多基本的生物学功能调节，包括 DNA 修复、细胞存活、压力反应、端粒和染色质调节、自噬、癌症代谢、学习和记忆、睡眠、昼夜节律和长寿等，但主要参与调节各种组织能量代谢[7 ~9].过去的研究已经证实 Sirtuins 在酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇的进化过程中保守地调控衰老和长寿。然而，Sirtuins 是否也控制哺乳动物的衰老和长寿？ 这一点一直存在争议。最近的研究强有力地证明大脑 Sirtuins 在调节哺乳动物的衰老和长寿中发挥重要作用。有研究表明，无论雄性还是雌性小鼠，大脑特定部位中 Sirt1 的超表达能显着延迟衰老和延长他们的寿命[10].

　　大脑中 Sirtuins 调节长寿的主要机制：最近的研究发现哺乳动物大脑 Sirtuins 在控制衰老和长寿中发挥了重要作用。

　　特别是下丘脑 Sirtuins 管理多个生理功能，包括摄食行为、内分泌调节、生理节律和情感等。重点讨论摄食行为及内分泌调节机制。

　　2. 1. 1 摄食行为：下丘脑 Sirt1 通过调节下丘脑促进食欲的神经肽和/或使食欲减退的神经肽控制小鼠的摄食行为。

　　假定 Sirt1 在外周组织的活性随 NAD + 减少而下降[11],下丘脑也可能有类似的情况发生，最终可能导致衰老过程中食物摄入量减少[12,13].这样，降低下丘脑 Sirt1 的活性可能是节食的一种干预方法。女性是否也通过该机制进行适当的节食来达到长寿，尚待进一步研究。

　　2. 1. 2 内分泌调节：Sirt1 通过下丘脑和脑垂体合成、分泌激素来调节下丘脑-垂体轴。下丘脑通过合成和分泌特定的激素控制各种内分泌系统，这些特定的激素可以刺激或抑制控制多种生理过程的垂体激素的分泌。例如，Sirt1,FOXO1和神经细胞生长抑制因子（necdin），是一组促进哺乳动物神经元的分化和生长的多功能蛋白，在下丘脑弓状核神经元中联合表达，且已被证实其控制甲状腺功能[14].Sirt1 抑制下丘脑弓状核酪氨酸神经肽/刺鼠相关蛋白（Npy/Agrp）表达，直接促进促甲状腺素释放激素（TRH）的合成和分泌，激活下丘脑-垂体-甲状腺轴。另外，Sirt1 也调节下丘脑-垂体-性腺轴。

　　促性腺激素释放激素（Gnrh）是一种主要在下丘脑合成和分泌的激素，刺激垂体促性腺激素分泌（促卵泡激素和促黄体激素），促进性激素的产生（睾丸激素和雌激素）。敲除 Sirt1的 129/SV 小鼠出现下丘脑 Gnrh 表达显着减少，同时在减数分裂完成前遏止了精子形成[15].同样的，敲除 Sirt1 的 CD-129 / SV 和 C57 / BL6 小鼠也可以观察到有缺陷表型的精子形成[16,17].下丘脑 Sirt1 的变化是否直接减少下丘脑 Gnrh 的合成和分泌？ 是否因此影响哺乳动物的衰老和长寿？

　　尽管下丘脑 sirtuins 可能调节下丘脑-垂体轴的生长激素/胰岛素生长因子1（GH/IGF-1）信号通路，具体机制仍未明确。IGF-1 主要是受到垂体前叶分泌的 GH 刺激后反应性地由肝脏分泌。GH 的分泌则由来自下丘脑弓状核弧生成和分泌的生长激素释放激素 （Ghrh）调节。敲除了特定神经元中Sirt1 的小鼠，大脑中 Sirt1 的作用消失了，但其他组织如脑垂体中仍可观察到，同时 GH 和 IGF-1 含量减低[18,19].同样，敲除了特定神经元中 Sirt6 的小鼠，GH 和 IGF-1 含量也减低了，而下丘脑中 Ghrh 分泌水平未受影响[20].这一发现表明下丘脑的反馈机制可能对 Sirt1 或 Sirt6 敲除小鼠无效。另一方面，Sirt6 超表达的转基因小鼠的 IGF-1 血清水平降低[21].

　　GH /IGF-1 信号通路是长寿的关键途径之一，探索下丘脑 Sirt1和 Sirt6 在 GH/IGF-1 信号通路中的作用将有助于了解激素依赖型衰老和长寿调控机制。

　　Sirtuins 在下丘脑和大脑中发挥着重要的作用，且作用随着衰老逐渐弱化。到目前为止，越来越多的证据指出哺乳动物下丘脑控制长寿的重要性[10,22],也肯定了有下丘脑 Sirtuins参与（尤其是 Sirt1）的调节机制的重要作用。

　　2. 2 DNA 修 复 和 DNA 损 伤 信 号 基 因 ATM,TP53,RAD50,PRKDC 和 XRCC5 最近的 2 个鼠类基因组分析表明，DNA 修复和 DNA 损伤信号基因 ATM,TP53,RAD50,PRK-DC 和 XRCC5 是根据选择保留下来的，这表明更长寿命的物种基因组的维护系统是选择性压力下进化而得。这两种生殖细胞和体细胞突变的频率现在可以直接使用的亲子 trios 全基因组测序和单 cells 进行分析。基因和通路负责在长寿的物种更有效地维护基因组的识别，可能有助于增加在人类基因组的稳定性。

　　2. 3 NELL2 参与神经细胞分化，调节雌激素对抗细胞凋亡 神 经 特 定 组 织 表 皮 生 长 因 子 样 重 复 封 闭 域 蛋 白（NELL2） 是一种主要在神经组织表达的分泌糖蛋白。有研究报道，雌激素（E2）疗法使大脑中 NELL2 mRNA 大量增加，且NELL2 也出现在依赖 E2 的视前区性二态核（ sexually dimor-phic nucleus of the preoptic area,SDN-POA）组织中。研究克隆了老鼠 NELL2 启动子，里面含有两个半 E2 反应元件。电泳迁移试验和启动子分析表明，E2 及其受体（ERα 和 ERβ）通过结合两个半 E2 反应元件刺激 NELL2 转录，表达重组NELL2 的海马神经前体细胞 HiB5 细胞能改善处于诱导凋亡状态下的细胞存活。若封锁 HiB5 细胞内源性合成的 NELL2则会消除 E2 对细胞存活率的影响，减少细胞外信号调节激酶1 和激酶 2（ ERK1 /2） 的磷酸化。这些数据表明，NELL2 基因由 E2 转移活化，增强 E2 通过细胞内信号通路影响 ERK 磷酸化，对抗细胞凋亡，提高细胞存活率。另有研究证实 NELL2参与神经细胞分化。

　　3. 总结与展望

　　过去的研究中，得出了女性较男性更长寿的结论。这是在人类进化过程中，出现两性差异的最优适合度的结果，符合自然选择的规律。研究已经发现了 Sirtuins 在哺乳动物的外周和中枢神经系统的许多生物功能，揭示了大脑 Sirt1 所发挥的以及 Sirt6 可能具有的、在进化上保守调控哺乳动物衰老和长寿的重要作用。最近的 2 个鼠类基因组分析也表明，DNA修复和 DNA 损伤信号基因 ATM,TP53,RAD50,PRKDC 和XRCC5 等维护长寿物种基因组的作用。NELL2 参与神经细胞分化，调节雌激素对抗细胞凋亡改善神经细胞存活状态等等，这些研究帮助我们在基因、蛋白质水平上理解控制衰老和长寿的遗传学机制起了重要作用。尽管如此，我们仍需考虑几个关键的问题：

　　①进化过程中，长寿在两性上的差异表现为女性较男性更长寿，这种表型与下丘脑 sirtuin 调控衰老和长寿、基因组维护、NELL2 的功能之间存在什么关系？②如有关系，这些因素是如何发挥调控作用的？

　　③NELL2 参与神经细胞分化，调节雌激素对抗细胞凋亡，在衰老过程中，两性激素（特别是雌激素）的变化与 NELL2 之间的关系如何？ 与细胞凋亡、衰老及长寿之间又是什么关系？ 等等。进一步的研究将着手于解决这些问题，增加我们对各遗传因素在控制衰老以及长寿的过程中所发挥作用的理解，并将它应用到抗衰老的及预防及治疗中。

　　参 考 文 献
　　
　　1 United Nations. World Population Prospects,the 2010Revision. http:/ /esa. un. org/wpp/Excel-Data/mortality. htm （2013）。Accessed 28 November 2012.
　　2 World Health Organization. World Health Statistics 2011. WHS2011_Full. pdf （2012）3 Bronikowski A. M,et al. Aging in the natural world: comparative datareveal similar mortality patterns across primates[J]. Science,2011,331: 1325