摘要：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、肾素抑制药以及血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药，临床主要用于高血压的治疗。临床对于高血压的治疗，一般不联合口服ACEI和ARB，而真正的顽固性高血压可考虑采用1种ACEI联用1种ARB，而这两类药物联用后可产生协同的肾脏保护作用，还可改变肺部各类疾病的预后以及并发症的产生。而无论是ACEI还是ARB与醛固酮受体拮抗剂联合用药，易造成患者血钾升高，应该引起临床高度重视。肾素抑制药可与ACEI或ARB联合用药，增加降压效果。RAAS调节药物主要用于抗高血压的治疗，还可改变肺部各类疾病的预后、治疗充血性心力衰竭等。并且在临床上的应用将越来越广泛。
关键词：肾素-血管紧张素-醛固酮系统; 醛固酮受体拮抗剂; 肾素抑制药; 调节药物;
Analysis of the Development of Renin-a-aldosterone System Regulatory Drugs
LI Lianrui WANG Jun LIU Jing
RAAS为人体肾脏所产生的一种升压调节体系，在人体神经调节和体液调节中起重要作用的内分泌系统[1]。临床上主要用于高血压的治疗，主要包括ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂等。然而RAAS参与了很多系统的生理和病理的调节，有经典轴ACE-AngⅡ-AT1R和非经典轴ACE-Ang(1-7)-Masr，这2条轴节在患有肺部疾病的患者中的发生发展过程中，具有相反的调节作用[2]。本文对RAAS调节药物做一综述，以供临床在应用此类药物时提供参考。
1 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)
ACEI主要通过抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素Ⅱ的水平，使得血管扩张而达到降压作用，ACEI类抗高血压药物为临床降压药物选择的一线用药之一，ACEI类降压药物的作用机制为减少血管紧张素Ⅱ的生成及引起人体缓激肽的蓄积[3]。但如果临床口服ACEI类降压药物较长时间，可引起“醛固酮逃逸”现象，最终会引起患者靶器官的损害。临床常用的ACEI类降压药物较多：如短效的卡托普利，长效一点的依那普利，还有更长效的贝那普利及福辛普利等，其中，福辛普利含有与Zn2+结合的磷酸基，其降压作用持久强效，是肝肾双通道清除的药物，与其它ACEI类药物相比，不易在人体内蓄积并可显着降低肾血管阻力，减少肾功能损害。有研究显示[4]，伴有肾损伤的高血压患者，在口服贝那普利片的情况下，如果联用阿托伐他汀钙片，其对肾脏损伤会有明显的改善作用，并对患者的内皮损伤也有改善作用，联合用药使药物不良反应发生率同时降低。
2 血管紧张素受体Ⅱ受体拮抗剂（ARB)
ARB是一类对AT1受体有高度亲和力的药物，特别是人们对于RAAS认识的不断深入，ARB已成为一类重要的抗高血压药物。自从第一个ARB氯沙坦（科素亚）在1995年上市以来，目前应用于临床的ARB还有：缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦及奥美沙坦等[5]。目前在临床上已知的ARB主要有AT1、AT2两种亚型。而AT1受体在人体的分布极其广泛，分布在人体的全部组织，例如在人体的血管、心脏、肝脏、肾脏、脑、肺等。ATI受体的效应包括引起收缩血管、水钠的重吸收、交感神经活性增强、醛固酮的合成和分泌、血管平滑肌细胞增生。ARB的主要药理作用为竞争性拮抗AT1受体，改善由于血管紧张素Ⅱ所引起的血管收缩作用，通过降低外周血管阻力而降压。针对顽固性的高血压患者来说，在口服1种ARB降压药物的基础上，通过再联用1种ACEI降压药物，联合用药会比口服其中一种降压药物相比，可使患者的收缩压得到进一步降低。应用ARB患者的不良反应轻微短暂，较常见的不良反应为头晕、疲乏[6]。
在高血压的发病机制中，RAAS系统可以起到两种作用[7]：一是强烈收缩血管，二是对水、钠的重吸收即增加血容量。Soto等分析表明[6]，使用ACEI和ARB可改变肺部各类疾病的预后以及并发症的产生。通过RAAS作为新的靶点，为肺部疾病的控制和治疗开辟一条新思路。在2015年的一篇Meta分析[8]中，如果患者同时口服ACEI和ARB，可降低进展至终末期肾脏病的风险，但是增加了患者急性肾损伤以及高血钾的发生率。Russo研究表明[9]，无论是单用依那普利还是单用缬沙坦均可以降低尿蛋白定量，然而如果ACEI联合应用ARB可以显着降低患者的蛋白尿。也有资料认为[10]，盐酸贝那普利联用缬沙坦用于降压，我们从理论上可以推测，其临床降压效果可能会有累加作用，然而在两药合用后其对心血管疾病的弊处主要是肾功能逐渐恶化、血钾有不同程度的降低、且引起低血压的发生率也升高。
有研究显示[11]，高血压患者大约有一半偏多的患者，同时会伴有一定程度的血脂代谢异常情况，并且高血压与血脂异常会互相影响，如果在口服缬沙坦的情况下，再同时口服阿托伐他汀钙，高血压患者的血压可进一步下降、联用后还可抑制炎症反应、增加动脉弹性、减少动脉粥样硬化斑块的形成。然而患者的血压变异性（BPV）即指在一段时间内，患者的血压的波动情况，如果BPV波动越大，则对患者靶器官损害越大，选择长效降压药对BPV的影响较大，使得患者血压更加平稳[12]。
另外，临床联合应用替米沙坦和芪参益气滴丸，在治疗糖尿病早期肾病时，发现其临床疗效非常明显，抑制糖尿病肾病的一些相关炎症因子，并且对肾脏有一定的损伤作用[13]。坎地沙坦的前体药物为坎地沙坦酯，坎地沙坦酯经胃肠道即迅速水解为具有活性作用的坎地沙坦，坎地沙坦通过抑制血管平滑肌AT1受体，而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，临床广泛用于治疗高血压、心力衰竭、心肌梗死等疾病[14]。
3 醛固酮受体拮抗剂
临床在口服ACEI和ARB一段时间后，不仅患者血钾水平升高，一部分患者血浆醛固酮水平也升高，即出现醛固酮逃逸现象。然而醛固酮水平升高以后，会加速心肌间质的纤维化并引起心肌肥厚。本类药物可以通过改善醛固酮逃逸现象而显着降低心力衰竭患者的死亡率。
螺内酯为非选择性醛固酮受体拮抗剂，依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，这两种也称为甾体类醛固酮受体拮抗剂，而非甾体类醛固酮受体拮抗剂目前还在临床试验阶段[15]。甾体类醛固酮受体拮抗剂在临床上应用的药物，主要包括螺内酯和全新的醛固酮受体拮抗剂依普利酮，作用机制是竞争性阻断醛固酮与受体的结合，即拮抗醛固酮对Na+的重吸收和K+的排除，起到保钾利尿作用。两药均可发生高钾血症，而依普利酮可减轻心、脑、肾等靶器官的损害。螺内酯在肾脏的水平明显高于心脏的水平，而依普利酮在肾脏中的水平比心脏则更高，研究表明，不同的高血压患者，其RAAS的活性也存在较明显的差异，在高血压患者中，参照其高血压发病个体情况，分析RAAS的活性，然而针对RAAS活性较低的高血压患者，如果给予患者选择降低RAAS活性的降压药物，其降压效果可能不佳，降压效果可能不太明显[16]。
4 肾素抑制药
随着ACEI和ARB在临床的不断应用，肾素抑制药一直没有研究进展，直到2007年，阿利吉仑才在美国以及欧洲上市。阿利吉仑作为新一代肾素抑制药，通过降低肾素活性，能够明显减少血管紧张素Ⅰ的产生，阿利吉仑是分子量低的药物、半衰期长且极强地抑制肾素作用，能比ACEI更好地减少血管紧张素Ⅱ的生成。可以显着改善ARB引起的血管紧张素Ⅱ蓄积影响，阿利吉仑不引起血浆肾素活性代偿升高。阿利吉仑能明显降低轻、中度高血压患者的血压，且不影响心率，其药物不良反应也较少。ACE抑制剂不仅会造成血管紧张素Ⅰ的蓄积且会被重新转化为血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素（AT）受体阻断AT1受体的作用也不完全，与ACEI及ARB相比，阿利吉仑更有效减少血管紧张素Ⅱ的生成。
另外，阿利克仑口服进入人体血液后，阿利克仑主要通过肝脏和胆汁进行排泄，只有极少药物成分通过肝药酶来代谢。阿利克仑联合ACEI、ARB等抗高血压药物可增加其降压效果[17]。
5 血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药
当前一些研发多数集中在新型的降压药物上，主要方向是在靶向治疗上，由缬沙坦和脑啡肽酶抑制药组成的单分子药物如LCZ696，在2015年上市，其中的脑啡肽酶抑制剂可通过抑制脑啡肽酶，提高血浆中利钠肽的水平，从而发挥降压和抗纤维化作用，临床试验研究表明显示，该药可降低猝死率、心力衰竭住院风险以及全因死亡率[18]。
有研究显示[19]，沙库巴曲缬沙坦包括脑啡肽酶抑制剂和ARB，应用该药的患者，可以明显降低其心力衰竭再住院的复合终点事件发生率，同时可以明显降低心力衰竭患者的住院风险，而且显着改善病人的生活质量及其患者的症状，该药的临床应用对于心力衰竭患者具有极其重要的意义。
6 结语
RAAS的调节药物主要用于治疗高血压，而RAAS的紊乱是盐敏感高血压的重要原因，在我国约有50%～60%的高血压人群属于盐敏感行高血压[20]。在我国，门诊高血压患者的达标率较低，而高血压患者在心血管专科住院的达标率为远远高于门诊患者达标率，需要我们临床合理使用降压药物，才能提高血压达标率。
大量循证医学证据表明，RAAS抑制剂，如ACEI、ARB已被作为治疗高血压的一线用药，在临床治疗高血压中起着越来越重要的作用。年轻的高血压病人多数RAAS活性偏高，为了达到较好的降压效果，口服降压药物之前应该检测一下RAAS的活性，可以帮助我们现在合理的降压药物。随着人们对ACEI、ARB认识的不断深化，这类药物在临床上的应用将越来越广泛，也期待临床应用这类药物更加安全、有效、合理。
参考文献
[1]温改艳，袁洪，舒婧娴，等.抗高血压药物的研究现状[J].中国临床药理学杂志，2017,33(24):2629-2632.
[2]胡泉东，陈琼锋，曹畏.肾素-血管紧张素-醛固酮系统在肺部疾病作用中的研究进展[J].南昌大学学报（医学版），2019,59(1):92-95.
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国临床用药须知[M]. 2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010:220.
[4]王学敏，王婧，赵讯，等.阿托伐他汀钙片联合贝那普利片治疗高血压肾病的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018,34(11):1306-1308.
[5]霍丽，彭永德.血管紧张素受体阻断剂用于糖尿病治疗的作用研究[J].世界临床药物，2007,28(11):655-658.
[6]陈海荣，潘碧云，李名兰，等.高血压患者血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性水平与降压效果的关系[J].临床心血管病杂志，2017,33(9):875-879.
[7] SOTO M,BANG SI,MCCOMBS J,et al. Renin angiotensin system-modifyinf therapies are associated with improved pulmonary health[J]. Clin Diabetes Endocrinol,2017,3(1):6.
[8] Palmer sc,Mavridis D,Navarese E,et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease:a network meta-analysis[J]. Lancet,2015,385(9982):2047-2056.
[9]司远，赵明明，张丽，等.双重肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂治疗IgA肾病的疗效观察[J].中国医师杂志，2019,24(4):603-605.
[10]李连瑞，陈志勇，刘婕.临床药师对原发性高血压住院患者的用药调查与分析[J].中国药房，2017,28(5):686-689.
[11]李珊，石永丽，赵伊娜，等.缬沙坦联合阿托伐他汀对老年收缩期高血压的影响[J].中国城乡企业卫生，2019,34(9):143-144.
[12]王文，周晓斌.奥美沙坦酯对原发性轻中度高血压患者血压变异性及血管内皮功能的影响[J].中国药房，2017,28(5):674-677.
[13]王美芹，张建志.替米沙坦联合芪参益气滴丸治疗糖尿病早期肾病患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018,34(22):2610-2612.
[14]徐素梅，郭韧，李丹，等.坎地沙坦酯胶囊在中国健康人体的生物等效性研究[J].中国临床药理学杂志，2017,33(6):509-512.
[15]刘浩林，汪钦，何鸣镝，等.作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的心力衰竭治疗新策略[J].心脏杂志，2018,30(6):720-727.
[16]杨树伟. 3种血管紧张素转换酶抑制剂降压成本及效果分析[J].继续医学教育，2011,25(9):52-54.
[17]师芳芳，王明明.阿利克仑治疗高血压的研究进展[J].当代医药论丛，2018,16(10):150-151.
[18] Nielsen PM,Grimm D,Wehland M,et al. The combination of sacubitril in the treatment of hypertension and heart failure-an update[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2018,122(1):9-18.
[19]谢诚，叶静，缪丽燕. 61例心力衰竭患者血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦的应用分析[J].中国药房，2019,30(8):1124-1127.
[20]姜黔峰，杜银，焦阳，等.替米沙坦与雷米普利对盐敏感性高血压大鼠胸主动脉平滑肌细胞p38丝裂原活性蛋白激酶及血管紧张素Ⅱ1型受体表达的抑制作用[J].中国临床药理学杂志，2017,33(19):1930-1933.
