对边缘系统脑炎的病因、发病机制及影像学诊断综述

　　边缘系统脑炎（limbic encephalitis,LE）是一种以行为改变和短期记忆缺损为主要临床特点的神经系统病变。其发病率较低，急性或亚急性起病，病变主要累及大脑的边缘系统.为进一步提高LE的诊断率，现对LE的病因、发病机制、分类、临床表现、影像学诊断以及治疗等方面综述如下。

　　1 边缘系统概念
　　
　　边缘系统是指大脑的边缘叶结构，可分为三个部分：①颞叶内侧边缘系统结构 ,其中主要包括海马结构、扣带回、杏仁体和嗅周皮质等；②丘脑内侧核团 ,包括内侧背核和前部核团；③额叶 的腹内侧部分，包括 眶 额 皮 质、前 额 叶 内侧.因这几部分结构都位于大脑内侧面，在大脑与间脑交接处的边缘呈环形包绕，故称之为“边缘叶”,现在一般把边缘叶及其有关的皮质和皮质下结构，总称为“边缘系统”.也有学者认为边缘叶结构主要位于左侧大脑半球皮质，与情绪调节、学习及记忆相关。

　　2 对LE认识的发展
　　
　　LE由Brierley等在1960年首次报道，描述为“主要累及边缘系统区域的中老年亚急性脑炎”,且发现患者伴有肿瘤病史。

　　1968年，Corsellis等通过对8例患有记忆缺失、精神异常、癫痫发作且伴有肿瘤史患者的研究发现，这些患者的边缘叶都存在炎性及变性改变，并首次提出了“边缘系统脑炎”这一概念。自此之后的十多年，LE通常被认为是由肿瘤的“远距离效应”导致的，是一种与肿瘤相关的难治性罕见疾病。近些年，随着神经影像学的迅速发展和抗神经元抗体的检测，很多LE患者并未发现患有任何恶性肿瘤，因而人们才意识到LE患者并非都是副肿瘤性的，LE的经典概念得到了拓展.

　　3 病因、发病机制及分类
　　
　　边缘系统脑炎通常可分为感染性LE和自身免疫性LE.

　　3.1 感染性LE
　　感染性LE最常见的致病因素为病毒感染，多为疱疹单一病毒或人类疱疹病毒6型（human herpes virus 6,HHV-6）感 染，当患者有免疫缺陷或机体抵抗力较差时容易感染.目前尚不清楚病毒感染后为何边缘叶选择性受累。

　　3.2 自身免疫性LE
　　自身免疫性LE按其临床是否伴发肿瘤而言，可分为副肿瘤性LE和非副肿瘤性（或特发性）LE;按其免疫病理学相关联的抗体分类，又可分为抗细胞内抗原（即抗神经肿瘤抗原）抗体相关的LE和抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE.
　　
　　3.2.1 副 肿 瘤 性LE（paraneoplastic limbic encephalitis,PLE）是恶性肿瘤的远隔效应，属于副肿瘤综合征的一种。

　　其发病机制尚未完全清楚，目前研究认为其发病机制可能是由于中枢神经系统表达的抗原类似于神经肿瘤抗原，而肿瘤抗原激发了机体的免疫应答保护机制，导致攻击肿瘤抗原的抗体与表达神经系统抗原的神经元发生反应，损伤中枢神经系统，产生一系列的神经精神症状.引起PLE最常见的恶 性 肿 瘤 是 肺 癌，尤 其 是 小 细 胞 肺 癌 （SCLC），约 占50%,其次为睾丸生殖细胞瘤，此外，尚有病例报道了其他少见肿瘤也可引起PLE,如霍奇金淋巴瘤、恶性胸腺瘤、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、食道癌、结肠腺癌等.

　　3.2.2 非副肿瘤性LE（non-paraneoplastic limbic encephali-tis,NPLE）发生机制目前尚不清楚，NPLE患者通常不伴有任何恶性肿瘤，可在一些NPLE患者的脑脊液或血清中检测出抗神经元细胞表面抗原的抗体.

　　3.2.3 抗细胞内抗原（即抗神经肿瘤抗原）抗体相关的LE主要包括①抗Hu抗体相关的LE;②抗Ma2抗体相关的LE;③抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5（CV2/CRMP5）抗体相关的LE;④抗Ri抗体相关的LE;⑤抗两性蛋白抗体相关的LE.这类抗体的主要致病机制与细胞毒性T细胞机制相关，且都有与其相关的潜在肿瘤，如抗Hu抗体常与小细胞型肺癌相关，抗Ma2抗体多与睾丸生殖细胞瘤相关.

　　3.2.4 抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE目前发现的主要包括①抗电压门控性钾通道（VGKC）复合体抗体相关的LE;②抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体相关 的LE;③抗α-氨 基-3-羟 基-5-甲 基-4-异 唑 丙 酸 受 体（AMPAR）抗体相关的LE;④抗γ-氨基丁酸受体（GABAR）抗体相关的LE.此类LE由抗体介导，除部分发现与肿瘤相关（如约20%的抗VGKC抗体与胸腺瘤相关，约55%的抗NMDAR抗体相关的LE女性患者与卵巢畸胎瘤相关）外，多数发现肿瘤的几率很小.

　　4 临床表现
　　
　　典型LE的临床表现包括快速进展的易激惹、抑郁、睡眠障碍、癫痫发作、出现视觉和听觉幻觉及短期记忆缺失。其中以近记忆下降为主，短期记忆缺失，并在数天或数周内迅速进展是LE的特征性表现。目前国内文献报道病例中约88.5%存在短期记忆下降；癫痫发作多以癫痫大发作为主，国内报道发生率约为73.1%.

　　5 影像学特点
　　
　　影像学的特征性表现对诊断LE有着非常重要的价值。很多时候，不必行脑组织活检，依据较为典型的临床特征结合影像学的特异性表现便可以做出诊断。

　　5.1 头颅CT
　　头颅CT扫描对LE显示不佳，往往不能查出异常，偶有部分可见颞叶片状低密度影。头颅CT增强扫描通常也不能发现有异常强化的病灶。因而头颅CT检查对诊断LE价值不大。但对于PLE患者，行胸、腹及骨盆CT检查时部分可发现肿瘤病灶，对LE的诊断和签别诊断可起到一定的帮助。

　　5.2 颅脑MRI
　　MR是软组织分辨率最佳的检查方法，不但能够清楚的显示脑实质的解剖结构，还能以冠状位、矢状位及任意斜位成像，MR的这种能力可以使得位于双侧大脑半球深部、形态不规则、解剖结构较为复杂的边缘系统得到很好的显示。

　　5.2.1 颅脑MRI平扫 常规扫描包括T1WI,T2WI序列、液体 衰 减 翻 转 恢 复 （fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列，结合轴位，矢状位，必要时可加做斜冠状位，以便更好的显示海马区结构。

　　病变范围：病变几乎都位于幕上，多为双侧对称发生，少数为不对称改变，不同程度的累及边缘叶，其中以海马、海马杏仁核复合体为主，并可累及周边结构。此外，文献还报道了部分病例除了累及边缘系统，还累及到了中枢神经系统的其他部位，包括丘脑、皮质、小脑、脑干、脊髓、后根神经节、自主神经节和周围神经等.

　　病变形态及周边表现：几乎所有病变形态都不规则，呈片状，病灶边界多较清晰，周围无水肿信号，并且无明显占位效应.病变信号特征：病变区域表现为对称或非对称性MR信号异常改变。

　　T1WI序列，显示病灶与脑灰质相比呈等或稍低信号，也可显示颞叶-边缘系统萎缩。

　　T2WI序列，病变与脑灰质相比呈高信号。

　　FLAIR序列，病灶呈现为高信号，且较T2WI序列更为明显.有报道的部分病例在T1WI和T2WI序列显示正常，难以观察到病灶，而仅在FLAIR序列才发现异常。这可能是由于边缘系统的特殊解剖结构造成的，由于其位于侧脑室颞角的深处，周围包绕脑脊液，T1WI显示病变不敏感，T2WI受脑脊液高信号影响，显示病变也稍差。

　　FLAIR序列成像消除了高信号的游离水，保留了结合水的信号，使得病灶部分及病灶范围更好的显示出来.

　　5.2.2 弥散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）目前 国 内 所 报 道 的 病 例 中，DWI显 示 病 变 的 效 果 不 如FLAIR的效果好。仅有少数病例表现为在DWI序列显示明显高信号，多数显示为不太明显的稍高信号，另有个别确诊为LE的患者在DWI序列上显示并无异常。目前推测的原因可能是由于位于颅底的颞叶，信号会受到磁敏感伪影的干扰，因而DWI序列对诊断LE的意义不大.

　　5.2.3 MR增强扫描由于大多LE患者的血脑屏障并未受到破坏，故在T1WI Gd-DTPA增强扫描后，多数患者在病变区并未发现有异常强化信号，仅有部分病例可见病灶呈轻度线样或小片状强化。虽然MR增强扫描后LE的表现并不特异，但却可以排除其他病变，如脑转移瘤等.

　　5.2.4 质子磁共振波谱成像 （1H-MRS）1H-MRS是一种新兴的基于磁共振成像的分子影像学技术，其对LE的诊断尚无明显的特异性，目前国内外也少有此方面的报道，但其对于颞叶癫痫（TLE）的诊断及癫痫灶定位的价值日益受到关注，常 有 较 为 典 型 的NAA/（Cho+Cr）比 值 异 常 降低,因而可对LE的鉴别诊断提供一定的依据。

　　5.3 PET/CT表现PET/CT虽然对解剖结构的分辨率不如MRI清晰，但其可显示病灶部位对F-FDG的摄取，进而了解病灶的代谢状态和功能，提高诊断的准确性。目前国内外文献已报道的LE患者，行颅脑PET/CT检查可发现在急性期颞叶内侧，海马区葡萄糖代谢异常增高灶.研究显示：PET表现和自身抗体类型之间有明显关联：所有含有自身抗体对抗胞内抗原的患者的FDG-PET均显示颞叶内侧代谢亢进.

　　部分个例报道，PET/CT发现MRI未见显示的病灶，提示PET/CT对某些病灶的敏感度更高.然而这些病例最终确诊均为PLE,而诊断为非副肿瘤性LE和病毒性LE的患者没有PET/CT表现的相关报道。另外，由于PET/CT价格较高，尚未普遍应用于LE患者，但其对恶性肿瘤的早期诊断价值早已得 到公 认。故 高 度 怀 疑LE的 患 者 应 行 全 身PET/CT检查，有助于发现原发灶.

　　6 其他检查
　　
　　6.1 脑脊液及血清检查
　　LE患者腰穿脑脊液（CSF）检查，对脑脊液的细菌和病毒进行分析，尤其是单纯疱疹病毒。脑脊液通常呈炎性异常改变。在目前报道的病例中约70%的LE患者淋巴细胞增多，但白细胞总数一般不超过100个/μL,葡萄糖含量一般为正常，蛋白质水平常有轻到中度升高，多数<1.5g/L.免疫球蛋白IgG指数升高，并可出现寡克隆带.对血清的抗体检测，目前研究显示：脑脊液中抗体阳性的患者其血清中的抗体均为阳性。很多学者认为，与脑脊液相比较而言，LE患者的血清更容易发现特异性神经元抗体.

　　6.2 脑电图检查
　　脑电图（EEG）检查可发现异常，但并无特异性。通常表现为单侧或者双侧颞叶受累的痫性放电，部分表现为局灶性或广泛性的慢波.

　　7 LE的诊断标准及鉴别诊断
　　
　　依据上述临床及影像学特征，结合其他检查，Gultekin等提出了目前LE临床诊断的4条标准：①有近记忆下降，癫痫发作等提示边缘系统受累的症状；②首发上述症状与肿瘤确诊时间间隔小于4年；③除外其他如感染、转移、代谢、营养障碍及药物治疗等与肿瘤相关的引起的边缘系统损害；④至少1项异常：CSF炎性改变；MRI FLAIR序列上显示颞叶对称或不对称高信号；EEG显示单侧或双侧颞叶痫性放电或异常慢波.LE应注意与以下疾病鉴别：如病毒性脑炎，脑转移瘤，系统性红斑狼疮性脑炎，阿尔茨海默病综合征，梅毒性脑膜炎，桥本脑病（Hashimoto脑病）等.

　　总之，LE目前在临床上还比较少见，临床和影像学的特征表现是诊断LE的重要手段。然而目前国内外报道的LE患者临床表现和实验室检查有时缺乏特异性，与普通脑炎鉴别较为困难，因此人们开始重视影像学在LE诊断中发挥的作用。尤其是磁共振在边缘系统显示的特异性表现，可为诊断LE提供强有力的支持。

　　T2WI和FLAIR成像对LE早期病理改变的观察具有很高的敏感性及精确性。因此，MR检查技术被认为是边缘系统脑炎，尤其是急性期的最佳诊断工具.疾病的预后依赖于早期的诊断和治疗，典型的临床及影像学表现，结合实验室检查和其他检查，可帮助临床尽早诊断，尽早治疗，改善患者的预后。

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