中医药治疗胶质瘤的临床应用及作用机制综述

　　胶质瘤是中枢神经系统最常见的一类肿瘤，其治疗困难，生存期短，死亡率高，对人类健康威胁极大。迄今为止尚未发现哪些因素可直接导致胶质瘤，分子病因学显示，其发生和发展与多种因素有关,包括原癌基因活化、抑癌基因失活、凋亡相关基因异常、血管活性因子高表达、相关信号转导通路的激活等。手术、放疗和化疗仍然是不同版本脑胶质瘤治疗指南所坚持的总原则,但治疗效果难以令人满意。中医药以其整体观念、辨证施治理论为指导，采用扶正祛邪、标本兼治的治疗方法，成为肿瘤防治的重要手段之一。笔者通过中国知网、Pubmed 等工具，以“中医药”“胶质瘤”为主题词，检索近 10 年中医药治疗胶质瘤的相关文献，对中医药治疗胶质瘤的临床应用及作用机制的相关研究进行整理和分析。综述如下。

　　1 病因病机
　　
　　中医学对脑胶质（ 细胞） 瘤的认识： 早在 《素问·至真要大论》中就有 “头项内顶脑户中痛，目如脱”的描述，属 “厥逆” “真头痛” “头风”“痫证” “痿证” “内风”等范畴。脑瘤属髓海病变，其成因多由痰湿之邪结聚于脑，脑部气滞血瘀，痰瘀阻滞，毒邪凝结所致。在其病变过程中痰瘀互结，脑络痹阻日久，化热动风，风火相煽，耗伤阴液，可致肝肾不足。由此可见，风火痰瘀毒是形成本病的主要原因； 肝气郁结、风阳内动、风火相煽、痰瘀凝结、毒邪结聚、肝肾不足是形成脑瘤的主要病机.

　　2 单味药或活性成分抗胶质瘤作用的实验研究
　　
　　综合目前研究成果，单味药或活性成分治疗胶质瘤的作用机制研究主要集中在： 影响胶质瘤细胞周期； 抑制癌发生相关基因的表达； 调节机体免疫功能； 抑制肿瘤血管生长； 诱导肿瘤细胞分化； 调节肿瘤细胞信号转导； 抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。

　　2. 1 对细胞周期的影响
　　细胞在增殖过程中一般可分为 G0期（ 功能态） 、G1期（ DNA 合成前期） 、S 期（ DNA 合成期） 、G2期（ DNA 合成后期） 、M 期（ 细胞有丝分裂期） .任何一期受到阻滞都会影响细胞的分裂，最终导致细胞的凋亡。李殿友等发现人参皂苷 Rh2 能使大鼠脑胶质瘤细胞 C6 发生 S 期阻滞，并诱导 C6细胞发生凋亡。章翔等研究发现苦参碱诱导组G0/ G1期 增 高， 约 占 79. 3%, S 期 降 低， 占13. 3% ,G2/ M 期 7. 4% ,提示经苦参碱作用后 C6细胞的增殖明显受到抑制，细胞被阻滞在 G1期。杨利辉等研究发现鸦胆子油乳注射液能将人脑胶质瘤细胞 SKMG-4 阻滞于 G0/ G1期，抑制 Bcl-2抗凋亡基因的表达，进而抑制细胞的进一步增殖。另外，据文献报道，半枝莲提取物、丹参酮ⅡA、β-榄香烯、雷公藤红素、三氧化二砷（ As2O3）、蛇六谷提取物、黄芩苷、姜黄素等均有影响细胞周期的作用。

　　2. 2 对细胞信号转导的影响
　　细胞信号转导是指细胞接收外界信号，通过一整套特定的机制将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定的基因表达，并引起细胞的应答反应。各种细胞内外信号分子通过细胞内的信号转导过程，调节代谢酶、离子通道、转录因子等的活性，从而产生多种生物效应。田刚等研究认为，姜黄素能抑制大鼠 C6 胶质瘤的生长，其机制可能与抑制 NF-κB、EGFR 表达有关。赵永顺研究认为 β-榄香烯通过抑制 Raf/MEK/ERK 通路，诱导 C6、U87 细胞凋亡。吕晓川等发现，柴胡皂苷元 D 通过升高 Ca2 +从而抑制 C6 细胞。

　　2. 3 对免疫功能的影响调
　　节机体免疫功能状态，使机体的免疫功能得到改善是中药及其有效成分抗肿瘤的重要机制之一。中药多糖能够激活 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞等免疫细胞； 并能促进机体多种细胞因子的产生，如干扰素（ IFN） 、肿瘤坏死因子（ TNF） 、白细胞介素-1（ IL-1） 等来增强机体的免疫功能； 激活补体系统，促进抗体产生，对免疫系统发挥多方面的调节作用.孙聪等研究表明黄芪多糖与 IL-LAK 配伍应用具有抵抗鼠脾 NK 细胞活性和 IL-2 产生能力下降的作用。顾立学等研究表明人参皂苷（ GS） 可抑制G422脑胶质瘤细胞的增殖，通过刺激机体免疫器官以提高荷瘤小鼠胸腺和脾的免疫功能，进而增加荷瘤小鼠网状内皮系统的吞噬功能，可能是其发挥抑瘤作用的重要机制之一。袁志诚等研究表明白花蛇舌草含有多糖等主要化学成分，刺激单核细胞产生细胞因子，如 TNF-2α、IL-1 和 IL-6等，增强单核细胞对肿瘤细胞的吞噬功能，从而抵抗肿瘤的生长。另外，据文献报道，青蒿素、无花果等均有影响免疫功能的作用。

　　2. 4 对细胞凋亡的影响
　　近年来，中药干预肿瘤细胞凋亡的研究日益增多，热点多集中于 Fas 系统、TNF-α 系统 Bcl-2家族、线粒体膜电位、脂质过氧化等方面.曹志友研究发现白附子提取物可抑制 SHG-44 细胞的增殖及诱导其发生凋亡，其作用机制与 Bcl-2 蛋白表达下降和 Bax 蛋白表达上升有关。丁照义研究发现替莫唑胺与紫杉醇联合应用可能通过诱导胶质瘤细胞凋亡，提高对胶质瘤细胞的增殖抑制作用，并且指出其诱导凋亡方式可能主要为线粒体途径，与增加 Caspase-3 表达上调有密切关系。周立祥等在槲皮素对大鼠脑胶质瘤 C6 细胞增殖调控作用的研究中，发现 P53 蛋白表达增加和 Bcl-2 蛋白表达减少。 另外， 据文献报道， 黄芪皂苷、白花蛇舌草、半枝莲、苦参碱、鸦胆子油、双氢青篙素、青蒿琥酯、丹参酮、β-榄香烯、姜黄素、蜈蚣、雷公藤甲素、三氧化二砷（ As2O3）等均有对细胞凋亡影响的作用。

　　综上所述，药物诱导胶质瘤细胞凋亡主要是通过以上途径之一，然而药物抗胶质瘤作用则很可能是通过多种机制共同作用而完成的。

　　3 中药复方治疗胶质瘤的研究
　　
　　3. 1 实验研究
　　李松林联合应用中药脑瘤康平（ 葛根、枸杞、猪苓、土茯苓、半夏、胆南星、乳香、细辛）与卡氮芥治疗 G422 脑胶质瘤，发现脑瘤康平煎剂能促进荷瘤小鼠胸腺及脾脏的增生，且能改变卡莫司汀对免疫器官功能的抑制； 调整 T 细胞亚群的比值失调。李振飞等研究发现，平瘤康（ 蛇六谷、夏枯草、昆布、冰球子、莪术、白芷和全蝎等） 含药血清可能通过阻滞细胞周期而抑制胶质瘤细胞增殖。马鸣花研究发现，平瘤颗粒（ 枸杞、石斛、僵蚕、全蝎、莪术、川芎、天南星、白附子、白花蛇舌草） 明显抑制人脑 SHG-44 胶质瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡，Caspase-3 的激活可能是诱导凋亡过程中的关键步骤。李军等研究发现，黄连解毒汤（ 黄连、黄芩、黄柏、栀子）体外对胶质瘤 C6 细胞增殖有抑制作用。黄卉等研究发现金龙胶囊（ 守宫、金钱白花蛇、蕲蛇） 可干预多基因、多通路、多环节，形成一个复杂的调控网络，发挥抗脑肿瘤的作用。陈菲等研究发现，抗瘤丸（ 白花蛇舌草、半枝莲等） 对大鼠胶质瘤细胞 C6 和人胶质瘤细胞 U87-MG 的增殖有抑制作用，其机制与抑制瘤细胞的增殖有关。

　　3. 2 临床研究
　　综合近年的相关文献和临床报道，胶质瘤的中医治疗主要分痰、湿、气、血、肝、肾等方面，其主要的辨证分型及治疗复方如下所述。

　　3. 2. 1 痰湿内阻型： 郭文灿以头痛如裹、胸脘满闷为主要表现，治以化痰清脑汤; 钱伯文以头晕头痛、肢体麻木为主要表现，治以温胆汤、导痰汤、指迷茯苓丸等加减; 杨炳奎以头痛昏蒙、恶心呕吐痰涎，或伴有喉中痰鸣、身重肢倦、纳呆食少、舌淡胖、苔白腻为辨证要点，治以夏枯草膏（ 《丸散丹膏集成》） 合涤痰汤; 孙桂芝治以半夏白术天麻汤合涤痰汤加减.

　　3. 2. 2 气滞血瘀型： 郭文灿以头痛如刺、固定不移为主要症状，治以活血清脑汤; 钱伯文以头痛头胀、面色晦暗为主要症状，治以血府逐瘀汤、补阳还五汤等加减; 杨炳奎以头痛剧烈呈持续性或阵发性加剧、痛有定处、固定不移、面色晦暗、肢体偏瘫、大便干、舌质紫暗或有瘀点瘀斑、舌底脉络色紫增粗或迂曲为主症，治以自拟脑瘤饮加减.

　　3. 2. 3 肝风内动型： 郭文灿以眩晕耳鸣、抽搐震颤为主症的，治以平肝清脑汤; 钱伯文以抽搐震颤、半身不遂为主症的，治以镇肝熄风汤、羚羊钩藤汤、天麻钩藤饮等加减; 孙桂芝治以镇肝熄风汤合羚羊钩藤汤加减.

　　3. 2. 4 肝肾阴虚型： 郭文灿以头痛绵绵、眩晕虚烦为主症的，治以杞菊地黄汤加减治疗; 钱伯文以头痛头昏、两目干涩为主症的，治以杞菊地黄丸、一贯煎加减; 杨炳奎以头痛隐隐、时作时止、耳鸣眩晕、视物不清、肢体麻木、大便偏干、小便短赤、舌质红、少苔、脉细为辨证要点，治以杞菊地黄丸加减.

　　4 问题与展望
　　
　　与传统化疗药物相比，中药具有多途径、多靶点、多效性和不良反应少等特点，具有良好的应用前景。但是临床观察的病例数较少，取得明显治疗效果的大多属于个案，临床使用的中药复方均是各位医家的经验方。中药复方的作用机制相对复杂，要明确其作用机制，还需大量探索性工作。由于血脑屏障的存在及人体内一些特殊的代谢，中药是否能通过血脑屏障以及通过血脑屏障的机制是今后研究的热点。

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