食管癌再程放疗病例的疗效及不良反应

　　食管癌是我国常见的恶性肿瘤,就诊时多属中晚期。根据2013年最新肿瘤发病率数据显示,食管癌发病率排第8位,我国发病率是美国的20~30倍[1-2]。

　　单纯手术治疗预后不佳,近半数会在术后2年内死于复发转移[3]。作为主要治疗方式,放疗后复发是临床上非常棘手的问题。近年来再程放疗的研究逐渐增多,但尚无明确结论。本研究回顾性分析41例食管癌再程放疗病例的疗效及不良反应等,观察再程放疗的可行性。

　　1 对象与方法

　　1.1 病例选择及一般资料

　　2005-05-18-2010-05-21开封市中心医院肿瘤科收治的食管癌放疗后复发的患者共41例。分为单纯再 程 放 疗 组20例 和 化 疗 联 合 再 程 放 疗 组21例(表1)。因再次出现进食哽噎感就诊发现复发者35例,常规复查发现复发者6例。均经胃镜检查取得病理,确诊为鳞状细胞癌。颈胸腹部CT及彩超等项检查未发现颈部、锁骨上区、纵隔和腹膜后等处转移。所有患者与首程治疗时原发部位一致。全组病例首程治疗均为根治性放疗,放疗剂量60Gy/30次~66Gy/33次,部分病例配合全身化疗4~6个周期。【1】

　　
　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 单纯再程放疗组采用三维适形放射治疗

　　大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)为CT图像上显示食管壁厚度>0.5cm的区域;临床靶区体积(clinical target volume,CTV)为GTV前后左右外扩0.5cm,上下两端外扩2.0cm;计划靶区体积(plan-ning target volume,PTV)为CTV前 后 左 右 外 扩0.5cm,上下两端外扩1.0cm。

　　物理师根据放疗处方要求制定治疗计划,处方剂量50Gy,单次剂量2Gy,1次/d,5次/周。要求95%PTV体积 接受>100%的 处 方 剂 量 照 射,全 肺V20≤25%,V30≤18%,心脏平均剂量≤30Gy。复发时间<12个月者脊髓最大剂量<20Gy,复发时间≥12个月者脊髓最大剂量<40Gy。治疗计划经放疗主任医师审核及验证后开始治疗,全部患者均顺利完成放射治疗。

　　1.2.2 化疗联合再程放疗组采用紫杉醇+顺铂方案于放疗第1天同步开始化疗。紫杉醇(PTX,海南中化联合制药工业有限公司,生产批号为20060420)50mg/m2,加入生理盐水500mL中静脉滴入,d1、d8,常规预处理并全程心电监护;顺铂(DDP,齐鲁制药有限公司,生产批号为1A1A0712048A)20mg/m2,加入生理盐水500mL中静脉滴入,d1~d3;每3~4周为1个周期。随放疗同步进行2个周期化疗,并辅助抗呕、保肝和支持对症等治疗措施。再程放疗结束后继续原方案化疗2个周期,化疗药物用法和剂量不变。

　　放疗方案同单纯再程放疗组。
　　
　　1.3 结果判定标准

　　近期疗效评价采用1979年世界卫生组织WHO提出的食管癌放射治疗后近期疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR计算有效率(RR)[4]。不良反应采用1992年美国肿瘤放射治疗协作组RTOG急性放射损伤分级标准,分为0~4级[5]。

　　1.4 随访

　　门诊 或 电 话 随 访,起 止 时 间 为2005-06-30-2013-06-30,按死亡时间计,共随访6~36个月。分别于治疗结束时、治疗结束后1个月和治疗结束后3个月进行胸部上腹部CT、上消化道钡餐、颈部锁骨上淋巴结 彩 超 或PET-CT等 项 检 查,进 行 疗 效 及 生 存评价。

　　1.5 统计学方法使用SPSS 16.0对分组资料进行统计学分析,数据比较采用χ2检验或非参数检验。用直接法计算相关生存率。检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 近期客观疗效

　　单纯再程放疗组CR 2例,PR 7例,SD 8例,PD3例,RR为45.00%(9/20);化疗联合再程放疗组CR7例,PR 11例,SD 2例,PD 1例,RR为85.71%(18/21)。2组 间 差 异 有 统 计 学 意 义,χ2= 8.25,P=0.035。

　　2.2 生存分析
　　
　　单纯再程放疗组1年生存率为45.00%(9/20),2年为25.00%(5/20),3年为10.00%(2/20);化疗联合再程放疗组1年生存率为52.38%(11/21),2年为28.57%(6/21),3年为14.29%(3/21)。2组间差异无统计学意义,χ2=0.05,P=0.975。

　　2.3 不良反应

　　表2所示,化疗联合再程放疗组放射性食管炎发生率 为90.45%(19/21),≥2级 者 为52.39%(11/21);放射性肺炎发生率为23.81%(5/21),≥2级为9.52%(2/21);骨 髓 抑 制 发 生 率 为57.14%(12/21)。相关反应高于单纯再程放疗组,但差异无统计学意义,P值均>0.05。经对症处理后好转,患者均能耐受治疗。【2】

　　
　　3 讨论

　　我国是食管癌高发国家,发病率与死亡率居国内恶性肿瘤的第2位[6]。放射治疗作为主要方法之一,5年生存率约为10%,失败的主要原因是局部未控和复发[7]。Button等[8]报道,食管癌放疗后65%照射野内复发,32%远处转移。复发部位多在原发病灶区域,其原因可能为瘤体中心组织坏死和缺氧,造成放射线敏感性下降,影响疗效所致。目前手术、化疗和再程放疗仍是复发食管癌的主要治疗方式[9]。

　　Maruyama等[10]报道,局部复发食管癌中手术切除、放化疗和手术联合放化疗有类似的生存率和局控率。再程放疗为目前主要选择方法之一,但常规大野照射受周围正常组织的限制,肿瘤局部受量较低,疗效难以提高。近年来由于三维适形放疗技术的广泛应用,使放疗准确性得到明显提高。照射野形状与肿瘤体积一致,可最大限度保护正常组织。通过剂量体积直方图(dose volume histograms,DVH)及剂量曲线图能准确评价正常组织、危及器官和靶器官的剂量与体积,以达到肿瘤组织受照最大化,正常组织损伤最小化的目的。

　　临床研究再程放疗的耐受性时发现,皮肤、黏膜、肺和脊髓对亚临床的放射性损伤能够有所恢复,主要与器官的类型及首程放疗的剂量和再程放疗的间隔时间有关。汤晓伟等[11]综合文献认为,再程放疗间隔时间最好>12个月,相关放射性损伤发生率有所下降,治疗安全性相对较高。

　　对于再程放疗的照射剂量问题,国内多数学者认为,考虑到同一照射野内累积损伤的因素,再程放疗剂量应以DT50Gy/25次,5周为宜。

　　Fakhrian等[12]证实,再程放疗剂量≥45Gy的生存率较<45Gy高,剂量>60Gy对提高生存率无意义,反而增加穿孔等风险。卢驰等[13]报道,放疗剂量>45Gy的患者有更长的生存时间。窦运喜等[14]相关临床研究结果显示,食管癌再程放疗剂量DT>55Gy,未能提高生存率。

　　再程放疗过程中可见的并发症有放射性食管炎、放射性肺炎、食管出血、狭窄、食管气管瘘、穿孔及心脏损伤等,以放射性食管炎最常见。曹修存[15]认为,食管癌再程放疗中放射性食管炎的发生率较高,几乎所有患者均有不同程度的食管炎症状,提示首程放疗所致食管黏膜损伤较易再次出现,且不易修复。陈剑等[16]发现,再程放疗剂量>60Gy时,出现食管瘘和食管纤维化狭窄的概率明显增加。本研究再程放疗剂量DT为50Gy/25次,无食管气管瘘、食管穿孔和心脏损伤等情况发生。

　　罗宏涛等[17]报道,食管癌局部复发再程单纯放疗1、2和3年生存率分别为52.0%、28.0%和8.0%。贾丽等[18]报道,采用3D-CRT超分割放疗技术治疗32例食管癌放疗后局部复发者,其近期疗效CR率为59.4%,PR率为21.9%,1、2和3年生存率分别为53.3%、28.6%和14.3%。本研究采用三维适形放疗技术单 纯 放 射 治 疗 局 部 复 发 食 管 癌20例,RR为45%,1、2和3年生存率分别为45%、25%和10%。结论认为再程放疗是可行的。

　　单纯放疗通常无法防止肿瘤的远处转移,而化疗是防止远处转移的有效方式,因此放化疗相结合已成为治疗食管癌的发展趋势[19]。研究证实,食管癌同步放化疗是安全的,疗效不差于以手术为基础多学科综合治疗[20]。放化疗联合治疗食管癌可杀伤照射野以外的微小转移灶,抑制放疗后癌细胞亚致死性和潜在致死性损伤的修复,使肿瘤缩小,减少需照射杀伤癌细胞的指数,增加血流供应,提高放疗效果。

　　国外文献报道,在放化疗结合的时间问题上,同步放化疗优于序贯放化疗[21]。

　　Zhang等[22]报道,复发的食管鳞癌接受同步放化疗,3年生存率为14%。罗宏涛等[17]报道,食管癌局部复发再程放疗联合TP方案化疗,1、2和3年生存率 分别为56.5%、47.0%和21.7%。本研究采用3D-CRT放疗技术联合顺铂+紫杉醇方案化疗,治疗食管癌放疗后局部复发21例,近期疗效RR为85.71%(18/21),优于单纯再程放疗组,差异有统计学意义。1、2和3年生存率2组间差异无统计学意义。

　　本研究中化疗联合再程放疗组放射性食管炎发生率为90.45%(19/21),≥2级者为52.38%(11/21),放 射 性 肺 炎 发 生 率 为23.81%(5/21),≥2级 为9.52%(2/21),骨髓抑制发生率为57.14%(12/21)。相关反应高于单纯再程放疗组,但差异无统计学意义。

　　综上所述,食管癌放疗后局部复发者再程放疗是可行的,联合化疗近期疗效较单纯再程放疗有所提高,不良反应可耐受。由于本研究病例数量较少,仍需进一步扩大临床研究。

　　参考文献
　　
　　[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CACancer J Clin,2013,63(1):11-30.
　　[2]Lin Y,Totsuka Y,He Y,et al.Epidemiology of esophageal canc-er in Japan and China[J].J Epidemiol,2013,23(4):233-242.
　　[3] 程欣,陈思禹,刘福国,等.食管癌化疗进展 [J].癌症进展,2013,11(5):425-430.
　　[4] 万钧,肖爱勤,高淑珍,等.食管癌放疗后近期疗效评价标准[J].中国放射肿瘤学杂志,1989,3(4):205-207.