中医儿科论文
摘 要： 目的 观察芒硝外敷对儿童内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)术后胰腺炎(PEP)的预防作用。方法 将150例拟行ERCP术的胆胰疾病患儿随机分为治疗组和对照组，每组75例。两组均按操作规范行ERCP术，治疗组在术前30 min给予芒硝外敷并持续使用至术后24 h。观察PEP发生率，比较术后VAS疼痛评分及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸水平的变化情况。结果 (1)治疗组、对照组PEP发生率分别为5.3%、18.7%,治疗组PEP发生率低于对照组(P<0.05)。(2)术后24 h组间比较，治疗组VAS疼痛评分低于对照组(P<0.05)。(3)术后24 h与术前3 h组内比较，两组血TNF-α、IL-6水平升高(P<0.05),血DAO、D-乳酸水平降低(P<0.05);术后24 h组间比较，治疗组血TNF-α、IL-6、DAO、D-乳酸水平均低于对照组(P<0.05)。结论 芒硝外敷能有效预防PEP的发生并减轻ERCP术后疼痛，对胰腺组织有一定的保护作用，其机制可能与改善炎症反应、保护肠黏膜屏障功能有关。
关键词 : 内镜逆行性胰胆管造影;术后;胰腺炎;儿童;芒硝;外敷;炎症;黏膜屏障;
Abstract： Objective To observe the preventive effect of external application of Natrii Sulfas on post-ERCP pancreatitis(PEP) in children. Methods A total of 150 children with cholangiopancreatic diseases undergoing ERCP were randomly divided into treatment group(n=75) and control group(n=75). ERCP was performed according to the operation standard in both groups. In the treatment group, Natrii Sulfas was applied externally 30 minutes before operation and continued to be used until 24 hours after operation. The incidence of PEP was observed, and the postoperative VAS pain score and the changes of blood tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6), diamine oxidase(DAO) and D-lactic acid were compared. Results(1)The incidence of PEP in the treatment group and the control group was 5.3% and 18.7% respectively, and the incidence of PEP in the treatment group was lower than that in the control group(P<0.05).(2)The VAS pain score in the treatment group was lower than that in the control group 24 hours after operation(P<0.05).(3)Compared with the results 3 hours before operation, the levels of blood TNF-α and IL-6 increased and the levels of DAO and D-lactic acid decreased in both groups 24 hours after operation(P<0.05). Otherwise, the levels of blood TNF-α, IL-6, DAO and D-lactic acid in the treatment group were lower than those in the control group 24 hours after operation(P<0.05). Conclusions External application of Natrii Sulfas can effectively prevent the incidence of PEP, relieve post-ERCP pain and protect pancreatic tissues to some extent. The mechanism may be related to its functions of improving inflammatory response and protecting intestinal mucosal barrier.
Keyword： ERCP; post-operation; pancreatitis; children; Natrii Sulfas; external application; inflammation; mucosal barrier;
内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)是一种侵袭性检查手段，胰腺炎是其最常见、最严重的并发症，称为ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)。PEP的发生与术中的机械性及化学性刺激、胰胆管排泄力学改变、消化酶分泌异常、微生物感染、造影剂过敏、凝切时产生的热量刺激等因素有关，青少年PEP的发生率为6%～10%[1,2,3],明显高于成年人(3%)[4]。目前虽然未见儿童PEP相关病死率的报道，但PEP的发生无疑会增加患儿的身心痛苦及医疗负担，并在一定程度上限制ERCP在儿童胆胰疾病中的应用，是儿科临床面临的一大难题。对于成人而言，直肠给予非甾体抗炎药是比较公认的预防PEP的手段，但该类药物在儿童中的应用与成人存在一定的差异，故其对PEP的预防作用尚未在儿童中得到验证。芒硝是一种白色颗粒状矿物药，主要成分为含水硫酸钠，中医认为其具有清热除邪、益气养阴、活血化瘀的功效，临床常用于急性胰腺炎的辅助治疗。研究表明，芒硝可以诱导ERCP术后急性胰腺炎模型大鼠胰腺腺泡细胞凋亡，减少胰酶及炎症介质释放，进而保护胰腺组织[5]。近年来，我们采用随机、对照的试验设计方法，观察芒硝外敷对儿童PEP的预防作用，并通过检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸水平评价其对ERCP术后机体炎症反应及肠黏膜屏障功能的影响。现将有关结果总结报道如下。
1、 资料与方法
1.1、 病例选择
1.1.1、 纳入标准
①胆胰疾病拟行ERCP手术；②年龄4～15岁；③自愿加入本研究，并签订知情同意书(年龄<10岁者由监护人签署，年龄≥10岁者由监护人及本人同时签署)。
1.1.2 、排除标准
①有芒硝使用禁忌证者；②胰腺炎急性发作期者；③合并凝血功能异常、心肺功能不全等其他严重系统性疾病者；④存在上消化道狭窄、梗阻等情况，影响ERCP操作实施者。
1.1.3、 脱落及剔除标准
①术中由于各种原因未能完成ERCP操作者；②出现院内感染者。
1.2、 一般资料
本研究共纳入150例病例，均为2018年1月至2020年12月上海交通大学医学院附属儿童医学中心消化科收治的拟行ERCP术的胆胰疾病患儿，随机分为治疗组和对照组，每组75例。本研究方案经上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会批准(批准号：SCMCIRB-K2019005)。
1.3、 治疗方法
1.3.1、 对照组
按操作规范行ERCP术。患者取俯卧位，常规进镜至十二指肠降部后拉直镜身，摆好十二指肠乳头位置，导丝辅助切开刀从十二指肠乳头开口行选择性胆管或胰管插管，插管成功后根据病情进行内镜下十二指肠乳头括约肌切开、胰管切开，以及取石、扩张、支架置入等操作。
主要仪器及材料：JF-240侧视十二指肠镜，日本Olympus公司；IMD-GW-3545S黄斑马导丝，上海英诺伟医疗器械有限公司；IMD-ET-0525T弓形切开刀型号，上海英诺伟医疗器械有限公司；IMD-BS-2550取石网篮，上海英诺伟医疗器械有限公司；IMD-BL-12/15/18取石球囊，上海英诺伟医疗器械有限公司；ERBE-200高频发生器，德国爱尔博公司；SPSOF-5-9胰管支架，爱尔兰库克公司；M00539200胆管支架，美国波士顿科学公司。
术后出现PEP者，采用PEP标准化治疗，视病情予以抗感染、抑制胰酶、维持水电解质平衡等处理。
1.3.2、 治疗组
ERCP术、PEP的治疗同对照组，但于术前30 min开始给予芒硝(上海康桥中药饮片有限公司)外敷。用芒硝平铺于患者的胰腺体表投影区，芒硝量以覆盖胰腺体表投影区计算，持续腹部外敷，每隔4 h更换1次，持续使用至术后24 h。
1.4 、观察项目与方法
1.4.1、 PEP发生率
计算两组PEP发生率。PEP的诊断符合文献[6]中的有关标准：①患儿行ERCP术后，出现最新发生的持续性腹痛，或原有腹痛加剧，伴恶心、呕吐，上腹部或左上腹部压痛；②血清淀粉酶或脂肪酶大于正常值的3倍，且持续时间超过24 h, 需留院或延长住院时间超过1 d; ③腹部增强CT或MRI或经腹超声检查中出现新的胰腺实质均匀增强增厚、胰腺肿胀、胰周渗液等特征性的表现。
1.4.2、 炎症及肠黏膜屏障功能指标
分别于术前3 h及术后24 h检测所有患儿的血TNF-α、IL-6、DAO、D-乳酸水平。
1.4.3 、疼痛指标
术后24 h, 采用视觉模拟评分法(VAS)评价所有患儿的腹痛情况。0分：无压痛、无疼痛；1～3分：轻微不适、疼痛，可忍受；4～6分：可忍受的不适和疼痛，但影响睡眠；7～10分：强烈不适，疼痛难以忍受，严重影响睡眠。
1.4.4 、不良反应
试验期间，观察并记录治疗组皮疹、腹泻等芒硝相关不良反应的发生情况。
1.5 、统计学方法
数据采用SPSS 22.0软件进行统计处理与分析。计量资料以x?±s表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 、结果
2.1、 试验完成情况及基线资料比较
试验过程中，两组均无脱落及剔除病例，所有患儿均完成本试验。治疗组中男性43例、女性32例，平均年龄(8.0±2.3)岁，包括32例慢性胰腺炎(非急性发作期)、20例胰腺分裂及23例胆胰合流异常患儿。对照组中男性36例、女性39例，平均年龄(7.0±3.3)岁，包括28例慢性胰腺炎(非急性发作期)、25例胰腺分裂及22例胆胰合流异常患儿。两组年龄、性别、疾病类型比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2.2、 PEP发生率比较
治疗组、对照组PEP发生率分别为5.3%、18.7%,组间PEP发生率比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组PEP发生率比较(例)
注：PEP为内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎。
2.3 、术后VAS疼痛评分比较
ERCP术后24 h, 治疗组VAS疼痛评分为(2.8±1.6)分，对照组VAS疼痛评分为(3.5±1.7),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4、 TNF-α、IL-6水平变化情况
两组术前3 h血TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后24 h与术前3 h组内比较，两组血TNF-α、IL-6水平升高(P<0.05);术后24 h组间比较，治疗组血TNF-α、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 两组血TNF-α、IL-6水平变化情况比较 (x?±s,ng/L)
注：TNF-α为肿瘤坏死因子-α;IL-6为白介素-6;与本组术前3 h比较，*P<0.05;与对照组术后24 h比较，# P<0.05。
2.5 、DAO、D-乳酸水平变化情况
两组术前3 h血DAO、D-乳酸水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后24 h与术前3 h组内比较，两组血DAO、D-乳酸水平降低(P<0.05);术后24 h组间比较，治疗组血DAO、D-乳酸水平低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 两组血DAO、D-乳酸水平变化情况比较(x?±s)
注：DAO为二胺氧化酶；与本组术前3 h比较，*P<0.05;与对照组术后24 h比较，# P<0.05。
2.6 、不良反应
未观察到芒硝外敷的不良反应。
3 、讨论
ERCP是诊断及治疗胰胆管疾病的重要手段，但有并发PEP的风险，重症PEP可导致死亡，因此PEP的预防研究一直是业内关注的热点问题，涉及的药物有非甾体抗炎药、生长抑素等[7,8,9],但这些研究结果并不适用于儿童。
ERCP操作时的机械性或化学性因素会引起胰管上皮和腺泡损伤、蛋白水解酶活化、病原体进入胆胰系统，导致胰腺局部和全身的炎症级联反应，进而引起促炎细胞因子如TNF-α、IL-6的转录，诱导单核巨噬细胞活化，增加促炎反应，导致组织损伤[10]。同时，炎症反应和细胞缺氧会损害肠黏膜屏障功能，导致肠道功能障碍、肠道细菌和内毒素移位，进而引起肠源性感染，加重胰腺损害[11]。尽管PEP的发生机制复杂，目前未被完全明确，但公认的共同的通路是炎症级联反应，因此打断瀑布样炎症级联反应可预防PEP的发生。
DAO和D-乳酸是用来评估各种因素导致的肠屏障功能和通透性损伤的敏感指标。DAO存在于肠黏膜上层绒毛细胞的胞质中，D-乳酸由肠道中细菌产生，肠屏障受损时血DAO和D-乳酸水平升高。胰腺炎发生常伴有肠道黏膜屏障损伤，因此有研究者认为DAO和D-乳酸是胰腺炎发作时肠道通透性及肠衰竭的早期预测指标[12,13,14],其水平与胰腺炎病情严重程度呈正相关[15,16],是评估疾病好转的敏感指标[17]。
芒硝是矿物性中药，用于治疗急性胰腺炎具有良好的效果，广泛应用于临床。研究表明，芒硝具有抗炎、改善局部微循环、松弛奥迪括约肌、降低胰胆管压力等多种作用，可减少重症急性胰腺炎的胰漏、降低腹内压、减少胰淀粉酶的分泌、消除炎性水肿，并促进肠膜通透性的恢复，进而预防脓毒症急性胃肠道损伤[18,19,20]。鉴于芒硝治疗急性胰腺炎的有效性，我们临床采用芒硝外敷预防儿童PEP,给药方式易于被儿童接受，依从性好。本研究结果显示：治疗组PEP发生率为5.3%,明显低于对照组的18.7%(P<0.05);在术后VAS疼痛评分方面，治疗组明显低于对照组(P<0.05);术后24 h, 两组血TNF-α、IL-6水平升高(P<0.05),血DAO、D-乳酸水平下降(P<0.05),且治疗组血TNF-α、IL-6、DAO、D-乳酸水平均低于对照组(P<0.05)。
本研究结果提示，芒硝外敷可有效预防PEP的发生并减轻ERCP术后疼痛，对胰腺组织有一定的保护作用，其机制可能与改善炎症反应、保护肠黏膜屏障功能有关。
参考文献
[1] MUFTAH M,SHAH R,FRITZEN C,et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in pediatric populations[J]. Curr Treat Options Gastroenterol,2019,17(1):165-170.
[2] ROENDLE D M.ABRAHAM O,HUANG R,et al.Factors associated with post-ERCP pancreatitis and the effect of pancreatic duct stenting in a pediatic population[J]. Gastrointest Endosc,2015,81(6):1408-1416.
[3] USATIN D,FERNANDES M.ALLEN I E,et al. Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in pediatric patients;A systematic literature review and meta-analysis[J/OL]J Pediatr,2016,179:160-165[2020-12- 30] hts://ww ncbi .nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC5123955/.
[4] KOCHAR B,AKSHINTALA V S,AFGHANI E,et al. Incidence ,severity,and mortality of post-ERCP pancretitis:a systematic review by using randomized,controlled review by using randomized, controlled trials[J]. Gastrointest Endosc ,2014,81(1):143-149.
[5]陈萌,丛军,李甫，等芒硝外敷对ERCP术后急性胰腺炎模型大鼠的防治作用及其机制研究[J].上海中医药杂志, 2020,54(S1):162-166 .
[6] COTTON P B.Fifty years of ERCP:a personal review[J] Gastrointest Endosc,2018,88<2):393-396.
[7] WANG Z K,YANG Y S,CAI F C.et al.ls prophylactic somatostatin effective to prevent post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis or hyperamylasemia?A randomized,placebo-controlled pilot trial[J]. .Chin Med J,2013, 126(13):2403-2408.
[8] LIU L,LI C H,HUANG Y,et al. Nonsteroidal anti-infammatory drugs for endoscopic retrograde cholangiopancreatography postoperative pancreatitis prevention:a systematic review and meta- analysis[J]J Gastrointest Surg,2019,23(10):1991-2001.
[9] ANDRADE-DAVILAV F.CHAVEZ-TOSTADO M,DAVALOS- COBIAN C.et al. Rectal indomethacin versus placebo to reduce the incidence of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography:results of a controlled clinical trial[J] BMC Gastroenterol,2015(15):85.
[10] DAI H F,WANG X W,ZHAO K Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis:a meta-analysis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(1)11-16.
[11] TAN C C,LING Z X,HUANG Y,et al. Dysbiosis of intestinal microbiota associated with inflammation involved in the progression of acute pancreatitis[J].Pancreas .2015,44(6):868-875.
[12]崔勇鹤,王文俊重症急性胰腺炎肠道屏障障碍及治疗研究进展[J]临床急诊杂志，2019,20(1):77-81.
[13]张妮,朱保权,张庆立,等危重症患儿血浆D-乳酸水平和二胺氧化酶活性与胃肠功能障碍关系研究[J]临床儿科杂志, 2006 24(10):794-796.
[14]丁春龙,玉海,杨理坤,等.血清D-乳酸、细菌内毒素及二胺氧化酶在创伤性颅脑损伤后肠道黏膜屏障功能评估中的作用[J]中华神经外科杂志, 2019,35(12):1258-1261.
[15]龚玉婷,黄丹,陈志芬急性胰腺炎患者早期血清D-乳酸、内毒素及二胺氧化酶在病情评估中的价值[J武汉大学学报(医学版),2019,40(1):112-115.
[16]谢齐贵,陈湛,朱世峰,等急性胰腺炎患者早期血清D-乳酸、内毒素DAO水平及临床意义[J] 重庆医学, 2020 49(9):1421-1424.
[17]姜要,郝伟,张弧芝不同方式营养支持对重症急性胰腺炎患者血浆DAO及D乳酸水平的影响[J]山东医药, 2010,50(43):105-106.