中医儿科论文
通讯作者：叶进，E-mail:dryejin@163.com性早熟是一种儿童生长发育异常的疾病，表现为第二性征的提前出现，骨骺提前闭合，成年终身高较矮。临床工作中发现，许多性早熟儿童形体肥胖，喜坐少动，舌苔厚腻，性格急躁易怒，表现为痰火互结征象。针对此类患儿，导师叶进主任医师根据多年临床经验运用“脾肾互赞”理论，从脾、肾论治，以健脾化痰、滋阴降火为治则，自拟抗早颗粒剂治疗性早熟女童取得良好疗效。“脾肾互赞”理论源于《内经》，成于《医宗必读》。李中梓于《医宗必读》所言：“……脾、肾者，水为万物之元，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生。……故肾安则脾愈安也……二脏为生人之根本……二脏有相赞之功能。”脾为后天之本，肾为先天之本，二者相互资生，相互促进，维持人体正常运营。“脾肾互赞”指在人体生长发育生殖功能上，脾肾之间存在双向影响的关系，生理上脾肾相辅相成、协同辅助；病理上脾肾相互影响，互为因果；临床治疗上脾肾相求并茂[1].本研究运用“脾肾互赞”理论治疗特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP）女童，观察其临床疗效及对性早熟患儿中医证候、体质指数（BMI）、性激素等的影响。从中医基础理论出发，探讨性早熟可能的中医发病机制，以期指导临床治疗。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择2013年1月至2014年3月在南京中医药大学附属医院生长发育门诊诊治的ICPP女童80例。病例均符合特发性中枢性性早熟西医诊断标准[2],中医辨证为痰火互结证：形体偏胖，怕热，面部潮红，口渴，五心烦热，盗汗，便秘，舌质红苔腻。将就诊女童随机分为两组。治疗组40例，首诊发病年龄（7.06±0.78）岁，病程（5.16±4.21）月，Tanner分期Ⅱ期30例，Ⅲ期10例，均无月经来潮；骨龄：按照G-P图谱，骨龄大于实际年龄1岁者24例，大于2岁者12例，大于3岁者4例。对照组40例，首诊发病年龄（7.13±0.35）岁，病程（5.45±4.31）月，Tanner分期Ⅱ期29例，Ⅲ期11例，均无月经来潮；骨龄大于实际年龄1岁者23例，大于2岁者11例，大于3岁者6例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 （1）治疗组：口服抗早颗粒剂（江阴天江制药厂，药物组成：陈皮6 g,制半夏6 g,茯苓10 g,生地黄10 g,黄柏6 g,知母10 g,牡丹皮10 g,生山楂10 g,炒枳壳10 g,夏枯草10 g），1剂/d,冲水100 mL,分2次服。（2）对照组：予曲普瑞林（达菲林，法国博福益普生工）肌肉注射，80~100 μg/kg,1次/4周。两组疗程均为6个月。
1.3 观察指标 （1）体格检查：所有患儿进行乳房、外阴部位检查，乳房进行Tanner分期，测量身高和体重。计算体质指数（BMI）=（体重kg/身高m2），由同一位医务人员操作。（2）实验室检查：①血清黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）及雌二醇（E2）采用化学发光法检测，观察治疗前后变化。②B超：观察子宫、卵巢容积治疗前后变化。③骨龄测算：左手骨龄摄片，按照Greulich-Pyle图谱读片。每例患儿于治疗前后分别摄片测算1次。△BA/△CA值的计算公式按：治疗前△BA/△CA值=初诊时骨龄/初诊时实足年龄；治疗后的△BA/△CA值=治疗前后骨龄差值/治疗前后实足年龄的差值。（3）中医证候积分：①主证：乳房发育：无：0分；Ⅱ期：1分；Ⅲ期：2分。②次要证候：面赤口渴：无：0分；口渴：1分；面赤：1分。五心烦热：无：0分；轻度：1分；明显：2分。盗汗：无：0分；微汗出：1分；汗多湿衣：2分。大便：正常：0分；干结：1分；便秘：2分。舌质舌苔：正常：0分；舌质红：1分；舌苔白腻或黄腻：1分。
1.4 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[3]拟定。临床痊愈：临床症状，体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效：临床症状，体征消失、明显改善，证候积分减少≥70%,<95%;有效：临床症状，体征均有好转，证候积分减少≥30%,<70%;无效：临床症状，体征无改善，甚至加重，积分减少<30%.
1.5 统计学方法 应用SPSS16.0版统计软件包进行统计分析；计数资料用χ2检验；计量资料用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组临床疗效比较 治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表1）
2.2 两组子宫容积、卵巢容积、乳核直径及骨龄比较 两组治疗后子宫容积、卵巢容积、乳核直径及骨龄均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表3）
2.3 两组性激素LH、FSH及E2比较 两组治疗后性激素LH、FSH及E2均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表4）
2.4 两组身高、体重及BMI比较 治疗组治疗后MBI较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。（见表5）
2.5 安全性 两组在治疗过程中均未发现腹泻、腹痛、恶心、呕吐、心慌等不良事件。
3 讨 论
ICPP是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能的提前激活，促性腺激素释放激素（GnRH）释放增加，促进LH与FSH合成与释放，导致生长加速，骨骼成熟，骨龄超前。目前很多学者认为基本体脂达到最低阈值才能维持正常的月经周期和触发青春期，此即临界体脂学。BMI是间接反映身体成分（体脂）的一个较好的指标，性早熟女童体内瘦素（Leptin）水平与BMI呈正相关[4].Leptin是脂肪组织传递给生殖系统的一种特殊代谢信号，通过神经内分泌系统刺激下丘脑释放GnRH触发性发育，是人类青春发育启动的允许因子之一。
国际上公认的治疗特发性中枢性性早熟的药物是促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），该类药能有效延缓骨龄，改善性征，但存在身高增长落后及体质量增加的风险，且价格较昂贵。中医学以辨证论治为指导，用中药复方对女童性早熟进行治疗，能在阻止第二性征过早发育的同时，减缓骨龄的快速增长，防止骨骺过早融合，从而增加最终身高[5].
传统医学以往研究多认为儿童性早熟的病因病机为肾阴不足，相火偏亢，或因肝郁化火，火热内迫，致天癸早至；治疗上多从肾、肝论治，采用滋阴降火，清肝泻火法。导师叶进主任医师在临床上发现痰火互结证的ICPP患儿不在少数。此类患儿除了第二性征早现，多伴有形体偏胖，怕热，面部潮红，口渴，五心烦热，盗汗，便秘，舌质红苔腻等症状。究其病因病机，肾为先天之本，藏精，主生长发育生殖；脾为后天之本，主运化水谷精微，以资先天。小儿脾常不足，若后天培补太过，营养失衡，痰湿困阻，痰湿留着人体，阻滞蕴结，形成肥胖。膏脂停积，积滞太甚，使痰湿内生，日久化火，形成痰火内结的病机变化。火邪最易伤阴，痰火伤阴，气阴亏虚，导致肾阴虚病理机制。小儿稚阴未长，肾阴不足，无以制阳，肾的阴阳不平衡，致使肾气过早充盛，造成性发育的提前。近期有学者也提出脾肾是性发育发生的主要脏腑，膏脂是性发育启动的关键性调控因子的观点[6].
针对此类患儿，应用“脾肾互赞”理论，以健脾滋阴法为主，合以清热降火，软坚散结药物治疗。导师自拟抗早颗粒，以二陈汤合知柏地黄汤加减，方中制半夏燥湿化痰，消痞散结；陈皮、茯苓健脾行气，渗湿化痰；知母、黄柏滋阴清热，泻火除烦；生地黄、牡丹皮滋阴泻火，活血散瘀；夏枯草清热泻火，化痰散结；生山楂、炒枳壳行气化痰，软坚散结。全方配伍，共奏健脾化痰，滋阴降火之功。
本研究结果表明，抗早颗粒剂治疗ICPP女童治疗有较好疗效，可以明显改善性早熟女童中医证候，降低血清LH、FSH、E2水平，使子宫卵巢明显回缩，提示中药抗早颗粒剂对性早熟患儿下丘脑-垂体-性腺轴功能有抑制作用；患儿治疗后身高有增长，骨龄轻度抑制，骨龄和年龄的比值（△BA/△CA）较治疗前减少，表明抗早颗粒剂可能减缓骨龄的增长。同时抗早颗粒剂可以控制患儿体重，降低体质指数，故推测抗早颗粒剂可影响性早熟患儿的体脂代谢，对脂肪细胞分化有一定作用。
性早熟女童普遍存在身高不足、体重超标的情况，尤其是肥胖的发生率高于健康同龄儿童[7],提示肥胖和性早熟之间存在一定的相关性，或许控制体重有助于性早熟的治疗。
本研究表明，抗早颗粒剂可以改善患儿临床症状，延缓骨龄，同时控制患儿体重，降低体质指数，在治疗性早熟患儿中具有一定优势。其控制体重的机理，可能与中药影响患儿体脂代谢有关，但具体调节过程及作用机制，仍需进一步地临床及实验研究。
参考文献
[1] 孙海霞。脾肾互赞的理论渊源及其对后世的影响[J].山西中医学院学报，2007,8（3）：14-15.
[2] 中华人民共和国卫生部。性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号][J].中国儿童保健杂志，2011,19（4）：390-391.
[3] 国家中医药管理局。中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1995:46.
[4] 卫海燕，王会贞，刘晓景。性早熟女童性激素瘦素水平及其影响因素[J].临床儿科杂志，2011,29（12）：1135.
[5] 俞建。重视儿童性早熟的中西医结合实践及中医药的规范应用[J].中国中西医结合儿科学，2011,3（1）：97.
[6] 段娟，刘莱莱。从脾肾互赞-膏脂互化理论探讨青春期性发育[J].新中医，2011,43（9）：7-8.
[7] Wrnnka I.Association between BMI and age at menarchein girls from different socio-economic groups[J].AnthropolAnz,2010,68（1）：43-52.